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女贞子成分抗骨质疏松的潜在作用靶点虚拟筛选
目的:计算筛选女贞子的潜在作用靶点,探索女贞子抗骨质疏松作用靶点的生物学意义.方法:采用ChemDraw、PharmMapper软件对抗骨质疏松潜在作用靶点进行虚拟筛选,Cytoscape软件构建生物调控网络模型.结果:女贞子5种成分(特女贞苷、女贞苷Gl3、女贞苷、红景天苷、油女贞苷),能够与骨质疏松相关的多个靶点结合.其中,2个靶点包括GSK-3 beta和CK2-alpha与wnt途径相关,6个靶点(CDPK2、APAF-1、CK2-alpha、DAP kinase 1、CASP-3、ITPK1)与凋亡途径相关;5种成分中,一些成分能与多个抗骨质疏松活性相关的靶点结合,且一些靶点能与多个成分结合.其中,特女贞苷、女贞苷、女贞苷Gl3共同的靶点是APAF-1,特女贞苷、女贞苷、油女贞苷共同的靶点是CK2-alpha.结论:通过女贞子成分靶点筛选,为女贞子成分通过wnt途径、凋亡途径促进骨形成,抑制骨吸收,抗骨质疏松作用的多靶点整合调节机制提供线索.
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化痰通络方对急性脑梗死大鼠rt-PA溶栓后神经细胞凋亡途径中内质网应激相关基因GADD153/CHOP与JNK1表达的影响
目的:观察化痰通络方对急性脑梗死大鼠重组组织纤溶酶原激活剂(rt-PA)溶栓后内质网应激(endoplasmicreticulum stress,ERS)后期神经细胞凋亡途径中生长抑制DNA损伤基因153(C/EBP homologous protein,GADD153/CHOP)和c-Jun氨基末端激酶-l(c-Jun NH2-terminal kinases-1,JNK1)基因表达的影响.方法:将160只健康SD大鼠随机分为假手术组,模型组,rt-PA组,化痰通络方联合rt-PA组(简称中药组).采用自身栓子法制备大鼠大脑中动脉栓塞模型(MCAO),rt-PA组与中药组分别给予尾静脉注入rt-PA(5.67 mg·kg-1)及联合化痰通络中药(7.2 g·kg-1)干预,2次/d.于6h,1,3,7d4个时相分别采用RT-PCR检测各组大鼠大脑皮质梗死区组织中GADD153/CHOP与JNK1 mRNA的表达,采用TUNEL法检测各组大鼠大脑神经元细胞的凋亡.结果:与假手术组比较,模型组在4个时相中GADD153/CHOP与JNK1基因表达均明显增高(P<0.05),同一时相内与假手术组比较,模型组神经元凋亡显著升高(P<0.05);与模型组比较,rt-PA组和中药组在4个时相中均可降低JNK1 mRNA的表达量(P<0.05),同时rt-PA组在1d时可降低GADD153/CHOP mRNA的表达,而中药组可在6h和1d时同时降低其表达,差异显著(P<0.05),rt-PA组在1d和7d时相神经元凋亡明显低于模型组(P<0.05),中药组各个时相神经元凋亡均显著降低(P<0.05),但rt-PA组与中药组之间无明显差异.结论:化痰通络方可通过降低内质网应激后期神经细胞凋亡途径中GADD153/CHOP与JNK1 mRNA的表达,部分抑制神经细胞的凋亡,从而防治急性脑梗死溶栓后缺血再灌注的发生与发展.
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凋亡网络与缺血性神经元凋亡
近10年来,关于细胞凋亡机制的研究取得了长足的进展,在凋亡途径及凋亡调控等方面,许多关键性步骤得到了较为明确地阐明.一个由多条细胞凋亡通路交织而成的凋亡网络概貌已经呈现在我们眼前.各种病理生理刺激促进凋亡启动,而各个凋亡通路上的一些节点通过负反馈作用抵抗凋亡的发生,一旦凋亡刺激超过负反馈所能承担的某一阈值时,凋亡信号将突破这一节点继续向下传导,并在正反馈作用下逐级放大,终导致细胞凋亡.
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LPS提高单核细胞TRAIL表达及诱导肝细胞凋亡的研究
肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TNF related apoptosis inducing ligand, TRAIL)是近年来新发现的TNF家族中成员[1],与TNF、FasL不同,它除了诱导肿瘤细胞及病毒转染细胞发生凋亡外,近研究发现TRAIL同样能诱导正常肝细胞凋亡[2],其在病毒性肝炎发病机理中的作用受到重视.本实验从脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)致单核细胞TRAIL表达情况作研究,探讨LPS通过TRAIL致肝细胞凋亡途径在重型病毒性乙型肝炎致病机理中的可能作用.
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结核杆菌毒力的研究进展
据世界卫生组织(WHO)统计,结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis,MTB)近年来每年引起全球约300万人死亡.我国在全球22个结核病(TB)高负担国家中居第2位[1],且具有患病率高、分布广、病死率高等特点.结核菌侵入人体后,有些感染者发展为重症结核,有些成为潜伏感染[2-3],未出现活动性结核病的症状和表现[4].研究表明,不同毒力的MTB感染巨噬细胞后可诱导宿主细胞产生不同的转归:高毒力结核菌株H37Rv能够抑制细胞凋亡,在胞内存活、繁殖、扩散,导致细胞坏死,进而引发炎症反应、细菌扩散;而H37Ra、卡介苗(BCG)等减毒株则能诱导宿主细胞产生大量凋亡,研究提出该凋亡途径与TNF-α无关[5].毒力具体机制仍不清楚,现在就结核杆菌毒力的部分问题作一综述.
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抗CD71人-鼠嵌合抗体诱导K562细胞凋亡及其机制探讨
目的研究抗CD71人-鼠嵌合抗体诱导K562细胞凋亡的效应及其机制. 方法台盼蓝拒染法观察抗CD71人-鼠嵌合抗体对K562细胞生存的影响;细胞计数和MTT试验测定嵌合抗体及鼠源性抗体对K562细胞的作用;琼脂糖凝胶电泳和透射电镜观察K562细胞凋亡,以Annexin Ⅴ检测其凋亡率及进行细胞周期分析;并检测胞浆中细胞色素C和活化的caspase-8的相对含量. 结果抗CD71嵌合抗体及鼠源性抗CD71抗体均可抑制K562细胞的增殖作用,且二者抑制作用差异无显著性(P>0.05).经琼脂糖凝胶电泳和透射电镜观察分别可见抗体诱导的K562细胞DNA梯形条带和细胞凋亡的形态改变,细胞周期分析可见其将细胞周期阻止在G1期,胞浆中细胞色素C含量增加而活化的caspase-8的含量不增加. 结论抗CD71人-鼠嵌合抗体可通过线粒体死亡途径诱导K562人红白血病细胞凋亡,其诱导凋亡可能与其干扰细胞铁离子转运有关.
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急性心肌缺血/再灌注损伤过程中的线粒体信号转导机制
一、线粒体与细胞死亡途径大量文献已证明多种细胞死亡途径都涉及线粒体的调节,其中主要两种形式,一种是以凋亡和细胞自噬为代表细胞程序性死亡,其主要通过激活调解途径导致细胞死亡,一种为不可逆转的、非调控过程的细胞坏死[1].细胞凋亡在急性心肌缺血/再灌注引起的细胞损伤中起着重要的作用,尽管引起心肌缺血/再灌注损伤细胞及分子机制还未完全阐明[2].介导细胞凋亡的信号途径可分为两种途径,一种为与特殊肿瘤坏死因子受体家族(aTNF)或Fas受体结合介导的细胞死亡途径——外源性途径[3];一种是由线粒体参与的凋亡途径,线粒体可能启动或者增强凋亡途径,以此应对细胞内各种病理生理机制的改变[4].凋亡途径的启动可激活“pro-caspases”,终引起细胞内蛋白的水解,线粒体的减少,细胞核DNA的分裂.
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凋亡途径与肿瘤治疗
经典的凋亡途径是指死亡受体途径和线粒体途径,其调控可通过死亡受体、线粒体、凋亡抑制蛋白和Caspase酶等多个水平实现,也受相关传导通路信号的调节.凋亡与肿瘤的发生、发展和治疗密切相关,利用有关的凋亡诱导和调控机制诱导肿瘤细胞凋亡已经成为治疗肿瘤的一个重要途径,我们即对该方面的研究进展进行综述.
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胆管癌病人死亡相关蛋白激酶基因启动子区甲基化的分析
死亡相关蛋白激酶(death-associated protein kinase,DAPK)基因是一种钙调蛋白调节的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,其编码的死亡相关蛋白激酶参与γ-干扰素、Fas、p53、肿瘤坏死因子等多条凋亡途径[1,2],是细胞凋亡的正性调节因子之一,其5'端启动子区域的CpG岛甲基化已在多种肿瘤组织中被发现[3],并可致凋亡途径异常,导致细胞恶变.
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膀胱癌组织中c-FLIPmRNA表达与膀胱癌生物学行为的相关性分析
细胞型Fas相关死亡区域蛋白样白细胞介素-β1转换酶抑制蛋白(c-FLIP)是一类含有死亡效应结构域的凋亡抑制蛋白.体外研究表明在Fas/FasL凋亡途径中,c-FLIP可竞争性抑制caspase-8与死亡诱导信号复合体结合,从而阻断Fas介导的凋亡信号传导,使肿瘤细胞过度生长.
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Fas、FasL和C-myc基因表达与隐睾生殖细胞凋亡的关系
1998年10月至2001年2月我们利用动物隐睾模型检测生殖细胞凋亡及Fas、FasL和C-myc基因在隐睾中的表达,探讨C-myc与Fas/FasL介导的细胞凋亡途径之间的相关性.报告如下.
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活性氧在线粒体凋亡信号传导中的调节作用
活性氧(reactive oxygen species ROS)是一类氧的单电子还原产物,包括单线态氧、超氧化物、过氧化物、氢氧自由基、次氯酸及一氧化氮等.活性氧的研究大致分为三个阶段[1]:第一阶段,通过酶促反应发现ROS,并发现ROS可以引起多种氧化损伤;第二阶段,发现超氧化物歧化酶(SOD),并大量研究了ROS对DNA、蛋白质、脂质和其他成分的损伤;第三阶段,氧自由基的生理学功能成为研究的热点,如ROS作为第二信使参与对各种刺激的信号传导.随着对线粒体在凋亡中的作用的进一步认识,对ROS在凋亡中的作用的研究也越来越深入,本文综述了近年来活性氧在凋亡途径尤其是在线粒体凋亡途径中扮演的角色.
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肿瘤细胞的凋亡途径、非凋亡途径死亡的特征及新治疗策略
细胞死亡途径存在缺陷是肿瘤的特征之一.肿瘤发展与细胞凋亡的抗性密切相关,但肿瘤细胞也通过非凋亡机制发生死亡,例如坏死、衰老、自吞噬(autophagy)及丝裂灾变(mitotic catastrophe)等.借助药物对凋亡途径和非凋亡途径的调控有可能发展新的肿瘤治疗手段,非凋亡分子机制的研究可能揭示抗癌药物新的作用机制,发现新的靶标以至新的抗癌药物,因而日渐受到关注.
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血液系统疾病端粒长度研究进展
端粒是染色体末端的重要组成部分,是由500~2000个TTAGGG组成的串联重复序列[1].细胞进行有丝分裂时,端粒不能被完全复制,随着细胞分裂次数增多逐渐缩短.正常人外周血单个核细胞的端粒随年龄缩短的速度大约是50 bp/年[2],经过60~80次的复制分裂,端粒缩短到一定程度,细胞就不能继续增殖,继而发生衰老、凋亡[3].一旦细胞逃脱了凋亡途径而继续增殖、分裂,致端粒过度缩短失去保护染色体的功能,染色体容易发生末端溶解、异位、片段丢失,还可能启动肿瘤基因,导致肿瘤发生.
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硫氧还蛋白在凋亡途径中的作用机制
硫氧还蛋白(Trx)是体内广泛存在的氧化还原蛋白,其家族中两种重要的硫氧还蛋白:硫氧还蛋白1(thioredoxin1,Trx1)和硫氧还蛋白2(thioredoxin2,Trx2)都含有保守的-Cys-Gly-Pro-Cys-还原序列.由于Trx具有调节细胞生长增殖和抗凋亡的作用,因此Trx在凋亡途径中的作用机制就成为了对抗肿瘤的研究热点.
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Apaf-1基因在胃癌中的表达及临床意义
胃癌是我国常见的消化道肿瘤,占恶性肿瘤死亡率的第一位.胃癌的发生、发展是一个多因素、多基因作用的复杂过程.目前已发现很多胃癌相关基因,如RAS基因家族、MYC基因家族、ERBB基因家族、p53、RB等[1,2].凋亡和肿瘤的发生、发展有着密切的关系,是肿瘤耐药及产生化疗、放疗副作用的重要原因[3].研究发现胃癌细胞存在多种凋亡基因异常.人Apaf-1基因位于染色体12q23,Apaf-l和Casp9是c-Myc诱导肿瘤细胞凋亡中p53的下游成分,参与线粒体介导的凋亡途径[4,5].本实验研究Apaf-1基因在胃癌中的表达,并探讨该基因与胃癌发生、发展以及预后的关系.
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细胞凋亡与肿瘤
细胞凋亡(apoptosis)是一种不同于细胞坏死的生理性死亡方式,对生物机体的正常发育及自身稳定具有极其重要的作用.细胞凋亡功能的失控可引起机体平衡失调,导致一些相关疾病的发生,如肿瘤、心脑血管疾病等.因此,了解细胞凋亡途径及其调控因素、研究其与肿瘤发生、发展的关系、探讨肿瘤的治疗方案已成为近年来人们关注的热点之一.
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化痰通络法对rt-PA溶栓后急性脑梗死大鼠神经细胞凋亡及Caspase-12表达的影响
[目的]观察化痰通络方对急性脑梗死大鼠经重组组织纤溶酶原激活剂(rt-PA)溶栓治疗后内质网应激(ERS)神经细胞凋亡途径中半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶12(Caspase-12)蛋白和基因表达及神经元凋亡的影响。[方法]选择160只健康的SD大鼠,随机分为假手术组、模型组、rt-PA组和实验组共4组。采用自身栓子法制备大鼠大脑中动脉栓塞模型(MCAO),实验组与rt-PA组大鼠经尾静脉注入rt-PA(浓度:5.67 mg/kg)溶栓治疗,并联合化痰通络法中药灌胃(浓度:7.2g/kg),每日2次。每组分别于为6h、24h、3d和7d4个时相,观察梗死区域脑组织神经细胞Caspase-12蛋白和基因的表达,及神经元细胞凋亡的情况。[结果]与假手术组相比,模型组各时相Caspase-12蛋白与基因的表达量均明显增加(P<0.05)。与模型组相比,除7 d时rt-PA组 Caspase-12蛋白表达减少,差异无统计学意义(P>0.05)外,rt-PA组和实验组在其他各时相Caspase-12蛋白与基因的表达均明显减少(P<0.05)。与rt-PA组相比,实验组 Caspase-12基因在1 d、7 d时表达量明显减少(P<0.05),而Caspase-12蛋白表达差异无统计学意义(P>0.05),但有下降趋势。[结论]化痰通络法中药可降低急性脑梗死大鼠溶栓治疗后梗死区域Caspase-12蛋白和基因的表达,该法可能通过影响该环节,进而部分抑制内质网应激后期神经细胞的凋亡,从而防治急性脑梗死溶栓后缺血/再灌注的发生与发展。
关键词: 化痰通络法 急性脑梗死 溶栓 凋亡途径 Caspase-12 -
汉族非霍奇金淋巴瘤患者caspase-8、-10基因单核苷酸多态性及突变检测
非霍奇金淋巴瘤(NHL)的发生是多步骤、多因素参与的结果.新近研究结果表明,NHL常表现为对死亡受体介导的凋亡途径的抵抗[1].逃避凋亡机制有多种,其中包括该途径相关基因的失活突变.
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三氧化二砷诱导K562/ADM细胞内质网应激反应性凋亡的机制研究
内质网应激反应性凋亡途径是不同于经典的线粒体途径和死亡受体途径的细胞凋亡适路.三氧化二砷(A2O3)对白血病以及其他实体肿瘤均具有良好的抗肿瘤效应,且与常规化疗药物无交叉耐药性[1].