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正常核型急性髓系白血病预后因素的研究进展
急性髓系白血病(AML)是一组在临床及遗传学上均具有异质性的疾病,由基因突变导致的细胞增殖、分化及凋亡途径的改变是AML的发病基础.
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重型再生障碍性贫血患者血清诱导CD34+细胞凋亡及PML蛋白表达
近年的研究证实,早幼粒细胞白血病(promyelocytic leukemia,PML)基因不仅在早幼粒细胞白血病的发病中起重要作用,而且与人体其它恶性肿瘤(如肝癌)的发病密切相关[1,2],是多种细胞凋亡途径的核心基因[3].再生障碍性贫血(再障)的重要发病机制之一是造血细胞凋亡增加,但有关再障患者细胞凋亡增加的机制尚不完全清楚.在过去的研究中,我们证实了再障患者血清可诱导CD34+细胞凋亡[4,5].本研究中我们进一步测定再障患者血清对正常人CD34+细胞凋亡及PML蛋白表达的影响,并同时观察半胱天冬酶(caspase)3,8抑制剂对这种影响的阻断作用.
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细胞凋亡与子宫内膜异位症
子宫内膜异位症(EMs)发病原因尚未明了.EMs是妇科常见良性疾病,但却有增生、浸润、转移及复发等恶性行为,对其预防和治疗仍是目前难点.凋亡是基因控制的程序性细胞自我消亡过程,对机体维持自身稳态和组织器官正常生理功能至关重要.近年有资料表明,凋亡异常可促进EMs的发生发展.综述细胞凋亡途径,凋亡相关基因及凋亡在正常子宫内膜与EMs的在位、异位内膜中的不同表达,期望能操控细胞程序性死亡并应用于EMs的预防和治疗中.
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Fas/FasL与肿瘤关系研究的进展
Fas抗原(APO-1/CD95)与Fas配体(FasL)组成的Fas系统,在将凋亡信号转导人细胞内发挥重要作用.效应细胞FasL结合靶细胞Fas抗原后,在数小时内通过细胞凋亡途径使靶细胞死亡.
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079 ARDS发作期G-CSF和GM-CSF对中性粒细胞凋亡的调节
[英]/Matute-Bello0 G…//Crit Care Med.-2000,28(1).-1~7持久性肺泡炎症多见于急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者,死亡率较高.其发生机制至今仍未完全明了.已知中性粒细胞可通过凋亡途径影响炎症反应过程.该研究旨在确定ARDS危险性或持续性ARDS患者的支气管肺泡灌洗液(BALF)能否调节中性粒细胞凋亡,ARDS发生前后BALF中凋亡抑制剂GCSF和GM-CSF的浓度及其与临床结局的相关性.
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Fas/FasL凋亡途径与口腔肿瘤
凋亡(apoptosis)又称程序性细胞死亡(programmed cell death, PCD),是不同于坏死的生理性细胞死亡方式,对维持机体自身稳定具有重要意义.研究发现,人体多种疾病的发生都与机体细胞凋亡失衡有关:凋亡过度可引起老年性痴呆和中风,凋亡不足可发生自体免疫性疾病和肿瘤.现已证明凋亡是发生在细胞体内受基因调控的一系列有序分子事件,多种基因产物在细胞凋亡过程中发挥作用,其中死亡分子Fas及其天然配体FasL构成的Fas/FasL凋亡系统为引人注目.
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肝纤维化逆转过程中肝星状细胞凋亡及其相关途径
肝纤维化是各种慢性肝病发展为肝硬化的共有病理改变。随着对肝纤维化的深入研究,已发现肝纤维化、甚至早期肝硬化是可以逆转的[1];并且已证实肝星状细胞(hepatic stellate cells,HSC)是参与肝纤维化过程中的重要细胞,其活化及自身增殖和胶原合成增加是肝纤维化形成的中心环节[2];但肝纤维化恢复期H SC凋亡明显增多。因此,抑制 H SC活化、增殖或诱导 H SC凋亡是逆转肝纤维化的关键所在。而 H SC凋亡则主要通过线粒体途径、死亡受体途径、内质网途径及神经生长因子途径实现,现将肝纤维化逆转过程中的肝星状细胞凋亡及其途径做一综述。
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Fas凋亡途径与肿瘤的免疫逃避
肿瘤的发生是多因数、多阶段的过程,其机制非常复杂.细胞死亡过程的紊乱已被证明与肿瘤的形成密切相关.近几年来,Fas/FasL系统介导细胞凋亡与肿瘤免疫逃避的研究取得了很大的研究进展.提出了Fas/FasL系统介导细胞凋亡障碍是肿瘤形成的重要原因.本文将就Fas系统与肿瘤的免疫逃避的研究进展作一简要综述.1 Fas-FasL与细胞凋亡 Fas、FasL是介导细胞凋亡的一对蛋白质.Fas蛋白属TNFR/NGFR超家属成员,是I型跨膜受体蛋白.人Fas基因定位于第10号染色体q24.1区,有8个内含子和9个外显子.人Fas有两种形式:膜结合型和可溶型,其区别在于有无跨膜区.可溶的sFas是由于交替拼接转录翻译所致.目前发现Fas有4个重要区域与死亡信号传导有关:胞外区2个,与FasL特异性结合的死亡信号激发域和抗Fas单克隆抗体作用域;胞浆区含有一个由70个aa组成的:"死亡域”(DD)和一个由15个aa组成的C-端"拯救域”(SD).FasL为Ⅱ型跨膜蛋白,属于TNF超家族.人FasL基因定位于1号染色体(1q23),有4个外显子3个内含子.FasL主要表达于激活T淋巴细胞、激活的B细胞、自然杀伤细胞和免疫赦免部位(如睾丸的基质细胞、角膜、虹膜、视网膜上皮细胞、神经元细胞、甲状腺细胞、唾液腺腺泡细胞)以及肿瘤细胞. 近几年来,Fas介导凋亡信号传导机制的研究取得了很大的进展,发现能降解多种蛋白质的羊胱天冬酶(Caspase)家族起着关键作用[1].现已发现13种Caspase,分为启动型和效应型二类:启动型Caspase接受死亡信号,启动调亡或激活下游分子;而效应型Caspase则降解细胞骨架、蛋白质、核酸.前者包括Caspase-8,9,10,后者包括Caspase-3,6,7.Caspase都是以酶原(procaspase)形式存在.Caspase具有自催化活性,并可催化其他procaspase的激活,从而构成了Caspase级联活化系统.胞浆内存在着介导膜Fas与Caspase的多种御接蛋白,如Fas相关死亡区蛋白(FADD)、丝氨酸激酶RIP等.御接蛋白的C-端有DD,N-端有死亡效应域(DED).FasL与Fas结合后,Fas通过C-端DD的相互作用,三聚化并使多个御接蛋白聚集到Fas上,形成诱导死亡信号复合体(DISC).细胞内的IL-1β转换酶样蛋白酶(FLICE,Caspase-8),其N-端含有两个与FADD中DED相似的串联区段,而C-端含有与Caspase相似的260个氨基酸的区段.通过DED的相互作用,FLICE与御接蛋白结合被征募到DISC.结合在DISC上的FLICE寡聚化并发生相互剪切自我活化形成Caspase-8.Caspase-8释放到胞浆中激活效应型Caspase-3,6,7,导致细胞凋亡.近研究发现,Caspase-8可把bcl-2家族的Bid切割成tBid,tBid能促进线粒体释放细胞色素c.释放到胞浆的cytc激活caspase-9,caspase-9再激活效应caspase,导致细胞凋亡[2].Yang等[3]发现了一种新的御接蛋白-Daxx,提出了Fas介导调亡信号传递的另一通路.Daxx与Fas的DD结合后,能激活JNK,引起caspase活化、细胞凋亡.FasL和Fas结合后,可激活膜鞘磷脂酶(Smase),降解鞘磷脂(sphingomyelin)产生可溶性的神经酰胺(ceramide),再激活caspase,诱导细胞凋亡[4].
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Ki-67Survivin与淋巴结转移及宫颈癌预后相关性分析
宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤之一,目前全球发病情况趋于年轻化,严重威胁女性健康.随着分子生物学的发展,人们还发现了越来越多的与预后相关的生物学指标[1],如凋亡途径相关基因、细胞增殖相关基因、肿瘤转移相关的基因以及与生存相关的基因等.反映肿瘤细胞增殖活性的指标很多,目前以Ki-67具代表性;Survivin是凋亡抑制蛋白(IAP)家族的新成员,是迄今为止发现强的凋亡抑制因子,有研究表明Survivin的表达与肿瘤的恶性程度、预后不良呈正向关系,是一个有潜在价值的肿瘤标志,与肿瘤预后密切相关.本实验通过免疫组织化学法检测Ki-67、Survivin蛋白在宫颈癌组织中的表达,分析两者在宫颈癌组织中的表达情况,进一步探讨其与宫颈癌预后的关系及两者之间的相关性,为临床防治宫颈癌提供理论依据.
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抗早发性无义突变疾病药物研究进展
随着后基因组时代的到来,基因芯片和大规模测序技术的日趋完善,各种遗传疾病的病因学原理逐步被人们所了解,个性化治疗也渐渐进入了人们视野.由于遗传、基因突变(无义突变、移码突变、内含子错误剪切)或者后天性获得的原因,在基因组中正常终止密码子的上游,形成了一个提前的终止密码子,称为早发性无义突变(premature stop codon,PTC).在下游的蛋白质翻译过程中,肽链合成在早发性无义突变处提前终止,肽链的大量缺失或者产生没有功能的截短型蛋白质,导致疾病的发生.经人类基因组突变数据库(Human Genome Mutation Database,HGMD Professional re-lease,http://www.hgmd.org)2012年的权威统计,无义突变(nonsense mutation)是多种遗传疾病的病因,其中大约11.2%是由于早发性无义突变引发的.另外,很多肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene)由于早发性无义突变的存在,使得细胞凋亡途径改变,产生肿瘤[1].
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尼克酰胺对NOD鼠糖尿病的影响及机制探讨
1型糖尿病(T1DM)的发病机制是由于T淋巴细胞介导的胰岛β细胞自身免疫性破坏,研究认为,NOD鼠β细胞死亡的主要方式是凋亡[1],尼克酰胺(NA)能防止细胞毒因子和淋巴细胞对β细胞的攻击,减少β细胞凋亡[2].本研究从细胞因子和凋亡途径的角度,探讨NA预防NOD小鼠胰岛炎与糖尿病的作用机制.
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反义核酸技术及其在恶性黑素瘤中的应用进展
恶性黑素瘤对化疗等多种通过凋亡途径杀伤肿瘤细胞的治疗方法 疗效均不理想.近年来利用反义核酸技术选择性地封闭与细胞增殖、凋亡及耐药密切相关的靶基因,在恶性黑素瘤研究中取得了较大进展,为恶性黑素瘤的治疗提供了新的途径.体内外研究结果 显示反义核酸治疗可有效抑制黑素瘤细胞增殖、促进细胞凋亡及逆转细胞耐药性.特别是针对抗凋亡基因BCL-2的反义核酸已作为一种有希望的反义核酸药物同化疗药物联合用于恶性黑素瘤Ⅲ期临床试验.
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失神经骨骼肌细胞凋亡的研究进展
骨骼肌失去神经支配后将不可避免地发生萎缩,细胞凋亡被认为是其中的机制之一.细胞凋亡的相关因子参与骨骼肌失神经萎缩,引发细胞凋亡的详细机制和凋亡途径、相关基因的表达、调控因素以及与骨骼肌失神经萎缩的关系目前尚未完全阐明,在某些领域尚存争议.随着对细胞凋亡研究的不断深入,有助于失神经骨骼肌萎缩机制的揭示.
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SARI基因促进急性髓性白血病细胞凋亡机制的探讨
目的:通过慢病毒载体过表达SARI(Suppressor of AP-1,regulated by IFN)基因,探讨SARI基因促进急性髓性白血病(Acute myeloid leukemia,AML)细胞凋亡的分子机制.方法:构建SARI基因过表达的慢病毒载体,感染AML细胞HL-60和NB4,应用实时荧光定量PCR和Western blot对感染后细胞进行过表达的鉴定.两株AML细胞均设空白对照组(CON组)、空载体对照组(NC组)及SARI组,应用Western blot检测SARI过表达后两株AML细胞组凋亡相关蛋白Bcl-2、Bcl-xl、Bax和凋亡途径相关蛋白 CytoC、Caspase8、Caspase9、Caspase3、Actived-Caspase3、PARP 的表达变化.结果:SARI 组细胞的 SARI mRNA和蛋白表达水平均显著高于CON组和NC组(P<0.05),表明SARI过表达成功.SARI过表达的HL-60和NB4细胞中抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xl表达均下调,促凋亡蛋白Bax表达上调.CytoC表达增加,Caspase8、Caspase9、Caspase3剪切激活, Actived-Caspase3上调,PARP下调,PARP剪切体上调.结论:SARI基因促进AML细胞凋亡可能是通过激活外源性凋亡途径及与外源性凋亡途径交叉的内源性凋亡途径.
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SMC1A在肿瘤领域的研究
一个世纪以前, Boveri曾在研究中观察到染色体异常与肿瘤发生相关,并由此推测染色体不稳定性(chromosome instability,CIN)可介导肿瘤的发生[1].如今随着肿瘤分子生物学的发展,人们逐渐意识到恶性肿瘤具有不同于正常细胞的一些生物学特性,例如过度激活的增殖信号、抗凋亡途径以及侵袭转移机制等.其中染色体不稳定性是恶性肿瘤的主要标志之一,可以促进恶性肿瘤产生一系列生物学特性,从而在肿瘤发生发展中起到关键作用[2].
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内质网应激途径介导同型半胱氨酸致血管内皮细胞凋亡的研究进展
在人体中,血管内皮细胞具有调节物质代谢、防止血栓形成和维持血流通畅等非常重要的生理功能.内质网(Endoplasmic reticulum,ER)可以调节细胞内蛋白质的正确折叠,是维持钙稳态及凋亡发生等功能的重要亚细胞器.近年来国外研究表明,同型半胱氨酸(Homocysteine,Hcy)可通过内质网应激(Endoplasmic reticulum stress,ERS)途径参与血管内皮细胞凋亡[1];内质网应激激活凋亡途径是近年来学者研究的热点.因此,本文针对Hcy、ERS、血管内皮细胞凋亡三者之间关系进行综述.
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内质网应激介导的神经细胞凋亡通路
细胞凋亡是一种相对有序的能量依赖的程序化死亡过程,广泛存在于多细胞生物的各种器官和组织中.截止到目前,细胞凋亡通路主要有:死亡受体活化(外源性途径)途径、线粒体损伤途径(内源性途径)和内质网应激诱导的凋亡途径.前两者是经典凋亡途径,内质网应激途径是近年来才发现的一种新的凋亡途径.
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一种天然植物抗菌液对HEPG-2细胞的杀伤及作用机制研究
目的:采用多种方法探究天然植物抗菌液(PAMs)对人肝癌细胞HEPG-2的杀伤及初步分子作用机理.方法:运用形态学观察、MTT法测定PAMs对HEPG-2的抑制作用,AO/EB细胞双染、Annexin V-FITC/PI流式细胞术检测PAMs作用于HEPG-2细胞后细胞的凋亡情况,再通过qRT-PCR与western blot检测HEPG-2中相关基因在mRNA水平和蛋白水平的表达量变化.后利用划痕实验和transwell小室检测PAMs对HEPG-2细胞迁移能力的抑制.结果:PAMs可以抑制和杀伤HEPG-2细胞,作用效果呈浓度和时间依赖性,且与细胞的凋亡途径密切相关.PAMs可下调HEPG-2细胞中foxm1、survivin、bcl-2的mRNA表达水平,同时在蛋白水平下调foxm1的表达量,上调p53的表达量.除此之外,PAMs还能够有效地抑制HEPG-2细胞的体外迁移.结论:PAMs杀伤HEPG-2细胞的途径之一是通过下调oxm1、上调p53基因的表达量,从而抑制或减少其下游靶基因survivin和bcl-2的转录表达,促进细胞凋亡.本研究为基于PAMs抗癌创新民族医药的研发提供了重要的前期工作基础.
关键词: 天然植物抗菌液(PAMs) 民族医药 HepG-2细胞 凋亡途径 -
脑缺血性损伤与细胞凋亡
细胞凋亡(Apoptosis)又称细胞程序性死亡(programomed cell death ,PCD),是由美国病理学家Kerr等[1]于1972年首先提出的,它是在细胞内外各种信号刺激下,激活细胞本身自杀程序而引起的.细胞凋亡在神经系统发育和可塑性中起重要作用,在脊椎动物神经系统的发育过程中,约50%以上的细胞凋亡途径发生自然死亡,从而保证了神经元数量的动态平衡.在病理状态下,如神经营养因子缺乏或者其他代谢紊乱,也可出现病理性神经元凋亡,从而引起神经系统的一些疾病.目前已证实在脑缺血损伤中有细胞凋亡的存在,尤其在再灌注损伤中起重要的作用,抑制细胞凋亡可以减轻脑缺血损伤的程序.
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小分子多肽BH3、SMAC类似物在促肿瘤细胞凋亡中的应用
肿瘤细胞的凋亡一般通过内源性和外源性两条途径实现.凋亡途径中涉及到4类蛋白分子:细胞膜死亡受体、胞质蛋白caspases、 Bcl-2蛋白家族、细胞色素C和Smac等线粒体物质.因此,肿瘤细胞中蛋白-蛋白的相互作用几乎是凋亡调节的主要特征.用小分子多肽(small molecular peptides)模拟蛋白-蛋白的相互作用,为肿瘤的治疗提供了策略[1].