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病毒感染中TNF信号传导途径
肿瘤坏死因子(TNF)受体及配体超家族通过诱导细胞的生长、分化、死亡等多种生物学效应,在机体抗病毒的天然免疫和获得性免疫中发挥了重要作用.一些病毒诱导感染细胞表达死亡受体(death receptor,DR)配体后可被细胞毒性淋巴细胞(CTL)和自然杀伤(NK)细胞清除,是机体抵抗病毒侵害的防御机制之一.本文介绍了病毒诱导TNF受体与配体结合至激活细胞凋亡的信号传导途径.
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细胞凋亡的死亡受体途径
死亡受体信号转导通路是诱导细胞凋亡的主要途径之一,目前已知的死亡受体有8种,其信号转导途径主要有3条,分别为TNFR、TRAIL和Fas/FasL信号途径.本文将就这三条通路的研究概况进行阐述.
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细胞凋亡途径在神经管畸形发生机制中的研究进展
神经管畸形是一种严重的出生缺陷,其确切的发生机制目前尚不清楚,因此对于这一出生缺陷只能以预防为主。在神经管发育过程中,细胞凋亡发挥了重要作用。许多因素均可诱导细胞凋亡的发生,如自身遗传、母体营养、环境理化因素等。细胞凋亡失衡,便会导致神经管畸形的发生。目前已知的细胞凋亡途径有3条,即死亡受体途径、线粒体途径和内质网应激途径。本文就细胞凋亡途径在神经管畸形中的研究进展作一概述。
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生脉注射液对充血性心力衰竭患者TRAIL死亡受体的影响
目的探讨充血性心力衰竭(congestive heart failure,CHF)患者可溶性肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体(tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand,TRAIL)死亡受体(Death receptor,DR)sDR4和sDR5的水平及生脉注射液对其影响.方法64例CHF患者随机分为生脉注射液治疗组(生脉治疗组)及常规治疗组;并设健康对照组.采用夹心ELISA法检测患者治疗前后血浆中sDR4和sDR5水平.结果CHF患者sDR4和sDR5水平均明显高于健康人,差异有显著性(P<0.01);且随着心功能损害程度的加重而升高.生脉治疗组和常规治疗组治疗后血浆中sDR4、sDR5水平降低,生脉治疗组优于常规治疗组.结论TRAIL死亡受体DR4和DR5水平与心功能损害程度关系密切,可能在CHF患者心肌细胞凋亡的发生、发展进程中起着重要作用.生脉注射液可降低CHF患者的sDR4、sDR5水平,在减缓CHF进程、改善心功能中可能具有重要作用.
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TNF-相关诱导凋亡因子及其受体在人胎盘组织中的免疫组织化学定位
目的探讨TNF相关诱导凋亡因子(TRAIL)及其DR4、DR5受体在人胎盘组织的表达及其意义. 方法免疫组织化学结合图像分析定量方法观察TRAIL及其DR4、DR5受体在人胎盘组织的表达及其含量的周龄变化. 结果人胎盘滋养层细胞、绒毛基质细胞及毛细血管的内皮细胞均呈TRAIL及DR4、DR5受体免疫反应阳性,阳性反应物分布于胞膜及胞质,胞核阴性.在人胎盘绒毛的不同发育阶段中,TRAIL的含量相对稳定,而其受体DR4、DR5的含量随着周龄的增加而升高. 结论结果显示胎盘不仅能产生TRAIL,而且也是TRAIL的靶器官,TRAIL及其DR4、DR5受体系统可能参与胎盘的特免调节.
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参与细胞凋亡的丝裂原活化蛋白激酶及其作用机制
丝裂原活化蛋白激酶家族(MAPKs)参与细胞凋亡的信号转导过程.在多数细胞中,JNK/SAPKs和p38诱导细胞凋亡,ERK促进细胞增殖;但在另一些细胞中则情况相反.MAPKs途径与死亡受体途径之间存在一定的联系,它们间的交互作用尚待进一步研究.
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TIPE2-shRNA慢病毒载体的构建、病毒包装及功能检测
TIPE2( TNFAIP8L-2, tumor necrosis factor-a induced protein-8-like 2)2008年作为新型免疫调节因子被首次鉴定出来[1],它由184个氨基酸构成,具有与死亡受体结构域( DED )相似的结构域和6个保守的α螺旋结构,隶属于TNFAIP8家族。 TIPE2是一种胞质蛋白,高表达于髓系和淋巴系的免疫细胞。研究表明, TIPE2是炎症反应及免疫自稳过程中不可或缺的调控因子,可通过负调T cell receptor ( TCR)和Toll-like receptor ( TLR)信号通路来达到抗炎的目的,TIPE2缺失的老鼠可表现出脾脏肿大、体重减轻、多器官功能衰竭等[1]。近有研究发现,肝癌患者中 TIPE2蛋白水平明显降低,敲除TIPE2后Ras 下游Ral 及AKT等信号分子显著活化,从而拮抗细胞死亡,增强细胞迁移能力[2],这就提示TIPE2可能具有除免疫调节之外的更多功能。本研究旨在构建针对TIPE2的特异性shRNA 慢病毒表达载体,包装高效的慢病毒颗粒,为深入探索TIPE2功能奠定良好的基础。
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Fas/FasL表达与大肠癌的免疫逃逸
细胞凋亡即程序性细胞死亡,由死亡受体与其配体相互作用是引起细胞凋亡的主要途径之一,其中Fas/FasL在介导细胞凋亡中起主要作用.大肠癌的发生、发展和转归与细胞凋亡过程被抑制有关.研究显示大肠癌中存在Fas/FasL表达异常及Fas/FasL系统介导的凋亡异常,Fas/FasL可能参与肿瘤免疫逃逸机制.本文就Fas/FasL系统介导的凋亡传递机制及生理功能,Fas/FasL在正常结肠黏膜及大肠癌组织中的表达情况,与大肠癌免疫逃逸的关系,其他因子对Fas/FasL表达的干预及调节,Fas/FasL基因突变与大肠癌发生的关系的研究进展作一综述.
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死亡受体DR5与肿瘤细胞凋亡
死亡受体DR5(TRAILR2)是TRAILR中的一员,属于肿瘤坏死因子受体超家族.当他与相关配体结合时,能选择性地杀伤多种肿瘤细胞而对正常细胞没有毒性.他的作用机制是通过DR5受体上的FADD形成DISC和caspase-8,然后启动非线粒体依赖途径和线粒体依赖途径来介导细胞的凋亡信号.TRAIL是先发现的DR5配体,曾被誉为有发展前途的抗肿瘤药物.然而随后发现不同形式的TRAIL对于正常人的不同的细胞有毒性,尤其是肝细胞.于是,人们研制出TRA-8-针对人DR5受体的特异性mAb.发现他不仅杀瘤效应比TRAIL强出数倍,而且对正常人的肝细胞及其他细胞均没有毒副作用.目前正被考虑为安全有效的抗癌药物.人们对DR5受体和配体的不断探索,为进一步了解肿瘤细胞的凋亡和抗癌药物的研制,开创了新的途径.
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Fas死亡受体及FLIP对大肠癌细胞凋亡的影响
目的:比较不同大肠癌细胞Fas受体及其下游通路抑制因子FLIP的表达差异,探讨Fas、FLIP对大肠癌细胞凋亡的影响.方法:体外培养大肠癌细胞,应用直接免疫荧光流式细胞术检测细胞表面Fas表达率,半定量RT-PCR法测定FLIPmRNA的水平,并采用Annexin V法评价细胞对Fas介导的凋亡的敏感性.结果:大肠癌细胞表面Fas表达率不同,其中HT-29细胞的表达率为42.46±4.32%,明显高于其他3株细胞.SW620和HT-29细胞FLIP mRNA含量较高,Colo205居中,Lovo则呈阴性;且相对于任何一株FLIP表达阳性的细胞,FLIPL的表达水平均高于FLIPs.给予凋亡诱导型抗Fas抗体(CH-11)刺激后,4株大肠癌细胞凋亡敏感性均较低.结论:不同的大肠癌细胞株可能通过不同途径逃避Fas介导的凋亡,其中包括下调Fas的表达和上调FLIP的含量.
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Hp+消化性溃疡患者胃粘膜上皮细胞凋亡/增殖与Fas/FasL表达的关系
目的探讨幽门螺旋杆菌(Hp)感染对胃粘膜上皮细胞的凋亡/增殖与死亡受体(Fas)和死亡配体(FasL)表达的关系方法采用原位末端标记(TUNEL)技术和免疫组化,对30例Hp感染的消化性溃疡患者和20例Hp阴性消化性溃疡患者胃粘膜上皮细胞凋亡/增殖情况和Fas/FasL的表达进行了检测和比较.结果 Hp感染的消化性溃疡患者胃粘膜上皮凋亡指数和增殖指数均明显高于Hp阴性消化性溃疡患者(凋亡指数和增殖指数分别为78.9±5.8vs9.0±1.8和46.5±7.7vs7.9±3.5 P<0.01).Fas主要在胃粘膜表面上皮细胞、固有层细胞、幽门腺细胞的表达,FasL主要在固有层细胞浸润的淋巴细胞表达,Hp感染的消化性溃疡患者胃粘膜上皮细胞Fas/FasL表达的阳性率显著高于Hp阴性消化性溃疡患者(分别为67.3±23.8%vs 12.6±9.8%和47.3±27.2%vs2.4±1.7%P<0.01).而且Fas/FasL的表达与胃粘膜上皮凋亡和增殖呈正相关(0<r<1).结论 Hp感染能促进胃粘膜上皮细胞和浸润的淋巴细胞Fas/FàsL的表达,FasL与Fas结合后诱导胃粘膜上皮细胞凋亡,过度的凋亡代偿性引起增殖的增加.推测Hp感染诱导胃粘膜上皮细胞凋亡和增殖可能是由Fas/FasL途径介导的.
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前列腺癌PC-3细胞抗TRAIL诱导凋亡的实验研究
目的 肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(tumor necrosis factor-related apoptosis inducing ligand,TRAIL)能够诱导人前列腺癌细胞株PC-3细胞凋亡而不损伤正常细胞.部分PC-3细胞能够对TRAIL产生抵抗作用,本研究对其发生发展的分子机制进行进一步探讨和阐述.方法 将体外培养的PC-3细胞分为对照组(仅加培养基)和实验组(不同浓度滴度的TRAIL处理),作用时间24~72小时.MTT法检测细胞抑制率,筛选出抵抗TRAIL治疗的PC-3细胞,Q-PCR检测Fas相关死亡域样白介素1B转换酶抑制蛋白(FLICE inhibitory protein,FLIP)、死亡受体4(death receptor,DR4)、DR5、Fas相关死亡域(Fas-associateddeathdomain,FADD)和caspase-8基因表达情况.结果 TRAIL对PC-3细胞具有一定增殖抑制作用,细胞平均存活率随着TRAIL作用时间延长而减少;同时与TRAIL浓度有关,在200 ng/ml的TRAIL时,对PC-3细胞的增殖抑制作用较强.Q-PCR检测结果显示TRAIL作用24小时的PC-3细胞较对照组的FLIP、DR4、DR5、FADD和caspase-8基因的表达降低;随着TRAIL作用时间延长至72小时,DR4、DR5、FADD和caspase-8基因的表达下降,而FLIP表达上升.结论 体外实验TRAIL对于PC-3治疗具有一定效果,和TRAIL浓度作用时间有关,在TRAIL作用一定时间内,随着作用时间延长,细胞增殖抑制作用越强.TRAIL对PC-3抑制作用与药物浓度有一定关系,在200 ng/ml时对PC-3细胞抑制生长率强.PC3-TR的DR4、DR5、FADD和caspase-8及FLIP在TRAIL短时间治疗内表达下降,而在长时间治疗时DR4、DR5、FADD和caspase-8表达下降,FLIP表达上升.
关键词: 肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体 前列腺癌 死亡受体 Caspase-8 -
死亡受体介导的椎间盘细胞凋亡的研究进展
细胞凋亡是退变椎间盘组织中细胞减少的主要因素.椎间盘退变与细胞凋亡引起的细胞基质代谢障碍有关.死亡受体(deatIl receptor,DR)家族是肿瘤坏死因子受体超家族的一员,死亡受体与相应的配体结合后可以转导凋亡或生存信号.
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抗DR4和抗DR5单抗在肿瘤治疗中的研究进展
肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(tumor necrosis factor related apoptosis-inducing ligand,TRAIL),或称凋亡素2配体是近几年发现的肿瘤坏死因子(TNF)的超家族成员[1].DR4和DH5是TRAIL的死亡受体(death receptor,DR),属于TNF受体超家族.
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Fas抗原及其配体和TRAIL及其受体在子宫颈癌及其癌前病变组织中的表达
宫颈癌发病率居妇科恶性肿瘤首位,近年来,在发展中国家发病率有上升趋势[2].宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia,CIN)作为宫颈癌癌前病变,以其病理发展过程可分为CIN Ⅰ、CINⅡ、CINⅢ级,目前认为,CIN Ⅰ级几乎不发生癌变,20%~45%未治疗的CINⅡ及CINⅢ患者可能发生癌变[2].细胞凋亡的发生可能是由于诱导凋亡的凋亡配体如Fas抗原配体(FasL)和肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand,TRAIL)与细胞表面的凋亡受体如Fas抗原、死亡受体DR4和DR5结合而导致的凋亡通路激活[3].
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PD-1阻断在错配修复缺陷的肿瘤中的作用研究
背景和目的体细胞突变可能使肿瘤细胞具有编码“异己”免疫原性抗原的能力。由此推测,对由于错配修复缺陷所致大量体细胞突变的肿瘤,免疫检查点阻滞治疗可能有效。方法我们在41例进展期转移癌患者(有或没有错配修复缺陷)中对pembrolizumab[针对程序性死亡受体1(PD-1)的免疫检测点抑制剂]的临床疗效进行2期临床研究。患者分为错配修复基因缺陷结直肠癌患者组(dMMR)、错配修复基因正常结直肠癌患者组(pMMR)和错配修复基因缺陷非结直肠癌患者组,所有患者均采用Pembrolizumab静脉注射(10 mg/kg,每14天重复一次)。观察终点是免疫反应率和20周的免疫相关肿瘤无进展生存率。结果结直肠癌dMMR组的客观反应率和免疫相关肿瘤无进展生存率分别为40%(4/10)和78%(7/9),而结直肠癌pMMR组分别为0%(0/18)和11%(2/18)。截至统计时,dMMR组未达无进展生存和总生存,而pMMR组则分别为2.2和5.0个月(疾病进展或死亡风险比0.10,P<0.001;死亡风险比0.22,P=0.05)。非结直肠癌dMMR组的结果和结直肠癌dMMR组类似,其免疫相关客观反应率和无进展生存率分别为71%(5/7)和67%(4/6)。全基因组外显子测序显示dMMR肿瘤平均检测到1782个体细胞突变,而pMMR肿瘤仅有73个突变(P=0.007),且体细胞突变高载荷的肿瘤患者无进展生存期相对较长(P=0.02)。结论本研究表明,错配修复状态可以预测免疫检查点阻滞药物pembrolizumab的治疗效果。
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替莫唑胺与TRAIL联合治疗脑胶质瘤的研究
相当多的脑胶质瘤对化疗有抵抗性,这种抵抗性在一定程度上是肿瘤细胞对凋亡的抵抗.目前认为,凋亡过程主要涉及到两种不同的信号传导通路,一种由DNA损伤启动,另一种则由死亡受体的激活开始.肿瘤对化疗药物的抵抗可能是由于DNA损伤启动的凋亡过程受阻;如果是这样,则可以通过激活细胞的死亡受体来克服肿瘤的耐药性[1].
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肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体及其受体在头颈部肿瘤的研究进展
肿瘤坏死因子(TNF)相关凋亡诱导配体(TRAIL)是 TNF 家族中继 TNF 和 Fas 抗原配体之后发现的又一重要的新成员,具有诱导肿瘤细胞、转化细胞等发生凋亡而对正常细胞无凋亡诱导作用的特点.自发现至今,因其对肿瘤细胞的选择性而被人们关注并逐渐发展成为靶向肿瘤治疗研究的热点.本文将对TRAIL的特性,TRAIL及其受体诱导凋亡的分子机制,以及TRAIL为靶点的基因治疗和作为抗肿瘤药物在各类肿瘤尤其是头颈部恶性肿瘤中的应用进展及前景展开综述.
关键词: 肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体 死亡受体 头颈部恶性肿瘤 抗肿瘤作用 -
医药信息
Keytruda获FDA批准用于治疗不宜手术切除或转移性黑素瘤默克公司的(pembrolizumab,Key-truda)可结合到程序性死亡受体1(programmed death 1,PD-1),阻止PD-L1与PD-L2的相互作用,引起PD-1通路介导的免疫抑制反应,包括抗肿瘤免疫应答。此药适用于不宜手术切除或转移性黑素瘤、伊匹莫单抗(ipilimumab)治疗后病情恶化及鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌基因同源体B1(v-rafmurine sarcoma viral on cogene ho molag B1,BRAF) V600突变呈阳性的患者。静脉输注,推荐剂量为2 mg/kg,静脉滴注30 min以上,每3周1次直至疾病进展或毒性不能耐受。美国FDA基于肿瘤缓解率和反应的耐久性通过了此药的加速审批程序,同时默克公司要进行验证性临床试验,因为在生存期或疾病相关症状方面的改善尚未确定。
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靶向TRAIL受体的抗肿瘤研究进展
细胞凋亡一般分为细胞外途径和细胞内途径.细胞内途径是在线粒体水平启动的细胞死亡,细胞外途径是通过位于细胞膜的死亡受体传导的细胞死亡信号向引起的细胞凋亡途径.肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体(TRAIL)信号传导通路是指以TRAIL为配体,通过与死亡受体(DR4,DR5)结合而启动凋亡信号,终诱导细胞凋亡.本文将对TRAIL信号传导通路与肿瘤治疗进行综述.