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遗传性息肉病的分子遗传学及临床病理学研究进展
结直肠癌是我国常见的恶性肿瘤之一,近年来发病率上升显著.分子生物学的研究表明,结直肠癌发生、发展受环境、生活习惯及遗传因素三者的共同作用.约15%的结直肠癌为家族性,以遗传性非息肉病性结直肠癌(hereditary non-polyposis colorectal cancer,HNPCC)及家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis,FAP)常见.近年来,还陆续发现了一些新的家族性结直肠癌.家族性结直肠癌多伴肠道多发性息肉(息肉病,polyposis).加深对息肉病的认识,对于结直肠癌的筛查、防治意义深远.我们介绍结直肠息肉病的分子遗传学及临床病理学研究进展,旨在引起大家的关注和深入研究,以期建立适合我国国情的家族性结直肠癌分子遗传学及临床病理诊断、筛选体系,采取切实、有效的防治措施.
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EAG1钾通道在结直肠癌组织中的表达
EAG1(Kv10.1,ether a go-go)为延迟整流电压门控钾通道,在人脑中大量表达,成肌细胞(即将融合前)和胎盘中有少量表达,但在其他外周组织未发现表达[1].研究表明EAG1有致癌性,可作为潜在的肿瘤诊治工具[2].我们试验旨在研究结直肠癌EAG1钾通道的表达情况及其与临床病理特点的关系.
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比较基因组杂交应用于结直肠癌检测中的质量控制
比较基因组杂交(comparative genomic hybridization,CGH)是在染色体荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization,FISH)基础上发展起来的一种新的分子细胞遗传学技术,与其他肿瘤细胞遗传学方法相比,主要的优点是无需制备肿瘤细胞的中期分裂象,对肿瘤标本没有限制,只要能得到少量基因组DNA的标本如新鲜或冻存的或石蜡包埋的癌组织、癌细胞系均可用来分析,且只经一次实验便可得到整个基因组的扩增和丢失的情况[1].
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结直肠息肉和结直肠癌
与结直肠癌相关的癌前病变包括结直肠腺瘤、非腺瘤性结直肠息肉病和炎症性肠病,认识这些癌前病变对于结直肠癌的预防、结直肠癌的危险性评估以及结直肠癌的诊断均具有重要意义.新的WHO结直肠癌定义的明确阐述提出了许多必须面对的新问题.
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早期大肠癌的内镜治疗
大肠癌是严重威胁人类健康的恶性肿瘤之一,在美国大肠癌居恶性肿瘤发病率与死亡率的第2~3位.近十多年来,我国大肠癌的发病率呈逐年上升趋势,上海地区大肠癌已列恶性肿瘤发病率的3~4位,已经接近西方发达国家水平.近年来大肠癌的诊断、治疗有了长足的进展,但大肠癌的总体疗效并无明显改善.在国内,大肠癌手术后总体5年生存率徘徊在50%左右.与其他肿瘤一样,提高大肠癌总体疗效的有效途径是大肠癌的早期诊断与早期治疗.根据日本大肠癌研究会的规定,早期大肠癌(early-stage colorectal cancer)是指病变局限于黏膜及黏膜下层的大肠癌,不论病灶的大小及有无转移.早期大肠癌的5年生存率可达90%以上,而进展期大肠癌的5年生存率仅为50%~60%[1].因此,早期大肠癌的诊治研究具有十分重要的意义.
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结直肠癌靶向治疗研究进展
结直肠癌是常见的恶性肿瘤之一,全球每年约有120万例新增患者[1].目前结直肠癌的治疗是以手术为主,辅以化疗和放疗的综合治疗,但转移性结直肠癌(metastatic colorectal cancer,mCRC)的治疗也是各国学者研究的主要方向.
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转移性结直肠癌全身治疗原则、现状和进展
大多数转移性结肠癌或直肠癌( metastatic colorectal cancer , mCRC)不能治愈,但一些局部复发或转移的mCRC,经手术切除等治疗后可获得长期生存。靶向药物明显提高了mCRC 的生存,将中位总生存期( overall survival , OS )从数月延长至两年以上。
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早期大肠癌的现代诊治
根据日本大肠癌研究会的规定,早期大肠癌是指病变局限于黏膜和黏膜下层的癌(M癌和Sm癌),无论局部淋巴结有无转移.[1]综合国内报道,我国早期大肠癌的诊断率还处于较低水平,约占全国大肠癌病例的12.5%[2],而日本早期大肠癌的所占比率已达到17%~53%[3-4].
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为提高我国早期大肠癌诊治水平而努力
早期大肠癌是指病变局限于黏膜及黏膜下层的肿瘤,由于病变对肠壁侵犯浅,复发及转移率低,预后良好,5年生存率可达97%,而进展期大肠癌5年生存率仅40%~50%[1].关于我国早期大肠癌的检出率,因缺少大宗病例总结,各地检查条件及水平差异较大,所以不能真实反映我国早期大肠癌的检出水平.日本早期大肠癌的检出率为10%左右,总体上我国在早期大肠癌诊治水平上差距还较大,有待于临床工作者提高认识,积极开展以内镜检查为主的工作.
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焦磷酸测序法检测结直肠癌患者k-ras基因突变
研究证明,k-ras癌基因的激活在CRC发生发展过程中起重要作用[1].k-ras基因常见的激活方式为点突变,其中90%以上的突变发生在1号外显子第12位密码子(野生型:GGT)和第13位密码子(野生型:GGC)[2],突变率约30%~49%[3].近年来,k-ras基因是否突变已成为西妥昔单抗能否用于CRC分子靶向治疗的用药评判标准[4].因此,如何快速准确检出k-ras 基因突变对这类药物的应用及疗效预测显得尤为重要.焦磷酸测序法是一种酶促级联测序技术,特别适用于SNP常规检测[5].
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大肠癌组织胸苷磷酸化酶/血小板衍生内皮细胞生长因子的表达及意义
目的:探讨胸苷磷酸化酶(thymidine phosphorylase,TP)/血小板衍生内皮细胞生长因子(platelet-derived endothelialcell growth factor,PD-ECGF)和微血管密度(microvesseldensity,MVD)与大肠癌临床病理特征的关系.方法:应用免疫组化SP法,检测50例大肠癌组织中胸苷磷酸化酶/即血小板衍生内皮细胞生长因子蛋白表达及微血管密度,分析TP/PD-ECGF和MVD及其与大肠癌临床病理因素及预后的关系.结果:TP/PD-ECGF表达强度和MVD与大肠癌的肿块大小、Dukes分期、淋巴结转移、浸润深度密切相关(P<0.01);而与肿瘤分化无关(P>0.05).MVD与TP/PD-ECGF表达二者呈正相关(r=0.72).结论:TP/PD-ECGF与大肠癌血管生成密切相关,对大肠癌的生长与浸润转移起促进作用.TP/PD-ECGF与MVD可作为反映大肠癌生物学行为的指标,同时也是判断预后和指导辅助治疗的有效指标.
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Fas/FasL表达与大肠癌的免疫逃逸
细胞凋亡即程序性细胞死亡,由死亡受体与其配体相互作用是引起细胞凋亡的主要途径之一,其中Fas/FasL在介导细胞凋亡中起主要作用.大肠癌的发生、发展和转归与细胞凋亡过程被抑制有关.研究显示大肠癌中存在Fas/FasL表达异常及Fas/FasL系统介导的凋亡异常,Fas/FasL可能参与肿瘤免疫逃逸机制.本文就Fas/FasL系统介导的凋亡传递机制及生理功能,Fas/FasL在正常结肠黏膜及大肠癌组织中的表达情况,与大肠癌免疫逃逸的关系,其他因子对Fas/FasL表达的干预及调节,Fas/FasL基因突变与大肠癌发生的关系的研究进展作一综述.
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结、直肠癌临床病理分期系统及其临床意义
过去50 a来,尽管手术方式和辅助治疗手段不断发展,结直肠癌根治性手术后生存率却无太大变化,约50%患者术后因局部复发或转移而终死亡.预后不良的主要原因之一是就诊时绝大部分患者已属中晚期,仅56%患者可行根治性切除,因此死因直接与分期较晚和是否合理选择治疗方法有重要关联.今天病理分期被认为是前瞻性评价原发病灶范围、正确选定治疗方案和预测根治性手术后生存率和正确制定术后随访计划具有极重要的临床意义.自从1926Lockhart和Mummery认识到直肠癌病理分期的重要性并首次提出分期系统以来,结直肠癌病理分期系统的临床应用已有近80 a历史,尽管分期方法颇多,但基本依据主要由三大要素构成:即原发灶范围、区域淋巴结转移有否和远处转移状况,当今趋势是强调结合临床的病理分期,本文详述了病理分期的临床意义,手术前后各种临床病理分期方法,病理分期的发展和临床应用现况并比较了各分期优缺点.虽然分期方法众多,众说纷纭,但基本是以经典的Dukes分期为基础,目前常用的方法还是Dukes分期和TNM分期系统,Australian分期和中国分期均为Dukes分期的改良.澳大利亚Concord Hospital临床病理分期把切缘是否有癌细胞残留作为分期标准之一似乎欠合理,因切缘是否有癌细胞残留受诸多因素影响.新的记分分期系统虽简便易行,但临床应用病例不多,还需进一步临床研究.虽然纯病理特征有其决定性临床意义,但许多临床特征对判断预后也至关重要,因此晚近强调结合临床的临床病理分期.
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胃癌和大肠癌中肿瘤相关基因 NGX6的表达
目的:研究肿瘤相关基因NGX6在胃癌与大肠癌组织以及其配对癌旁正常组织中的表达,探讨此基因在胃癌、大肠癌发生发展中的作用.方法:采用RT-PCR方法、点杂交、Northern-blot方法分别检测34例胃癌、34例大肠癌患者癌瘤组织、癌旁(手术切缘,距肿瘤5cm以上)正常组织NGX6基因表达.结果:RT-PCR显示:NGX6基因在73.5%的大肠癌组织(25/34)和93.8%的有淋巴结或远处转移的大肠癌组织(15/16)中存在表达减弱或不表达,其表达下调率明显高于相应的癌旁组织和无淋巴结或远处转移大肠癌(26.5%、55.6%,P<0.05).但此基因表达与大肠癌病理类型无显著相关性.点杂交和Northern-blot证实了RT-PCR结果.而胃癌与配对癌旁正常组织中未发现NGX6表达水平改变(表达下调率:29.4% vs 41.2%,P>0.05).结论:NGX6基因在大肠癌中表达下调,此基因的低表达在大肠癌的发生和转移中起着一定的作用,但可能与胃癌的发生无关.
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第1O届韩日中大肠癌学术研讨会会议纪要
第10届韩日中大肠癌学术研讨会(The 10th Korea-Japan-China Colorectal Cancer Symposium)于2006-09-16/17在韩国首都首尔国家奥林匹克中心(Olympic Parktel,Seoul,Korea)召开,韩日中3国近80名学者到会,会议由韩国Yonsei大学医学院外科、Sanofi-Syhtnelabo韩国分公司及第10届韩中日大肠癌学术研讨会组委会共同举办.
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遗传性结直肠癌的体系结构和诊治进展
遗传性结直肠癌约占全部结直肠癌的三分之一[1-2],依据是否继发于结肠息肉病,遗传性结直肠癌可分为遗传性非息肉病性结直肠癌( hereditary nonpolyposis colorectal cancer , HNPCC)和遗传性结肠息肉病( hereditary colorectal polyposis)两大类[3]。而遗传性结肠息肉病又依据病理类型的不同可分为腺瘤性息肉病综合征和错构瘤息肉病综合征两类,包括家族性腺瘤性息肉病( familial adenomatous polyposis, FAP )、基因相关性息肉病( MYH-associated polyposis,MAP)、遗传性色素沉着-消化系息肉病综合征(Peutz-Jeghers syndrome ,PJS )、家族性幼年性结肠息肉病( familial juvenile polyposis coli ,FJPC)、PTEN基因突变与常染色体显性遗传性错构瘤综合征( PTEN hamartoma tumor syndrome , PHTS)、遗传性混合息肉病综合征( hereditary mixed polyposis syndrome ,HMPS)等一系列疾病(图1)。由于遗传病因特殊、病理特点突出,遗传性结直肠癌是目前临床肿瘤学研究的热点[4]。笔者对遗传性结直肠癌的体系结构和诊治进展加以系统总结,以加深临床医生对遗传性结直肠癌的认识,提高对上述疾病的诊治能力。
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Lynch综合征的临床诊治进展
结直肠癌的发病率近几年呈逐年上升趋势,已成为我国的主要恶性肿瘤之一。 Lynch综合征(lynch syndrome,LS),又称为遗传性非息肉性结直肠癌( hereditary nonpolyposis colorectal cancer ,HNPCC),其特征是家族性聚集,发病年龄较早,多见于右半结肠,伴同时性或异时性的肠外恶性肿瘤,特别是子宫内膜癌、胃癌、卵巢癌等。早在1913年Warthin就首先报道了一个Lynch综合症家系,特征为家族多发的非息肉性结肠癌,同时伴有高发的胃癌和子宫癌,称之为G家族[1,3]。1966年,, Lynch 等[2,4-5]又报道了2个大家系的Lynch综合征病例,并命名为“癌症家族综合症”。1991年阿姆斯特丹会议将其定名为HNPCC,强调其遗传性及有别于家族性息肉病。至2004年 Bethesda 标准提出继续使用Lynch综合征的命名,多数医学专家认为HNPCC的命名忽略了肠外恶性肿瘤的高发率,沿用Lynch综合征的命名更为确切,Lynch综合征又分为LynchⅠ型(家族性结直肠癌综合征,家族呈现结直肠癌遗传)及LynchⅡ型(家族性癌症综合征,家族呈现结直肠癌和其他肿瘤遗传)[6-9]。 Lynch综合征是一种常染色体显性遗传病,外显率约为80%[8]。与DNA错配修复基因( DNA mismatch repair , MMR )的突变有关,50%~80%的Lynch综合征患者会发生结直肠癌,约占所有结直肠癌的3%[10-12]。按AmsterdamI、II及日本临床诊断标准,Lynch综合征在我国结直肠癌患者中的比率分别达1.24%、2.15%和2.93%[13]。
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结直肠癌中微卫星不稳定检测的临床意义
微卫不稳定(microsatellite instbility ,MSI)又称复制错误( replication error ,RER),其意义是肿瘤细胞与同一个体的正常组织细胞DNA相比,肿瘤细胞的基因组DNA中单个、二个、三个或四个核苷酸组成的重复序列长度发生了改变[1-2]。初的研究认为, MSI 是遗传性非息肉病性结直肠癌( hereditary nonpolyposis colorectal cancer ,HNPCC )特征性的分子变化,与人类错配修复基因(mismatch repair,MMR)的种系突变有关。而后续研究发现一小部分的散发性大肠癌也存在着MSI现象,但这种MSI大都与hMLH1基因的启动子区高甲基化状态有关。
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The role of estrogen in the development of colorectal cancer
Cancer is a major public health problem in the world.With the progress of medical technology,mean 5-year survival rates of colorectal cancer (CRC)have doubled over the past 40 years[1].However,in 2013,the International Agency for Research on Cancer (IARC)released data on cancer incidence,mortality and prevalence worldwide.
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遗传性非息肉病性结直肠癌研究进展
遗传性大肠癌是指有家族史或家族遗传倾向的结直肠癌,其中遗传性非息肉病性结直肠癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer,HNPCC)是临床常见的遗传性大肠癌,为常染色体显性遗传,占整个大肠癌的5%~15%[1].