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共激活分子及相关因子对机体抗肿瘤免疫的调节作用
肿瘤在生长过程中,由于细胞转化产生的基因毒性应激和微环境的破坏,可激活具有抗肿瘤能力的效应细胞刺激专职抗原提呈细胞,触发T细胞和B细胞的特异性免疫反应.机体尽管存在免疫监视机制,但肿瘤的存在提示了瘤细胞逃避免疫反应的能力,其中包括各种逃避免疫识别的策略,例如表达死亡配体排除病灶的免疫细胞[1],通过降低主要组织相容性复合物(MHC)或共激活分子削弱免疫原性,以及干扰自然杀伤细胞(NK)和NKT细胞的识别能力.尽管面临诸如此类的问题,现代免疫治疗在治疗恶性疾病方面仍然显示出发展的前景.
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Hp+消化性溃疡患者胃粘膜上皮细胞凋亡/增殖与Fas/FasL表达的关系
目的探讨幽门螺旋杆菌(Hp)感染对胃粘膜上皮细胞的凋亡/增殖与死亡受体(Fas)和死亡配体(FasL)表达的关系方法采用原位末端标记(TUNEL)技术和免疫组化,对30例Hp感染的消化性溃疡患者和20例Hp阴性消化性溃疡患者胃粘膜上皮细胞凋亡/增殖情况和Fas/FasL的表达进行了检测和比较.结果 Hp感染的消化性溃疡患者胃粘膜上皮凋亡指数和增殖指数均明显高于Hp阴性消化性溃疡患者(凋亡指数和增殖指数分别为78.9±5.8vs9.0±1.8和46.5±7.7vs7.9±3.5 P<0.01).Fas主要在胃粘膜表面上皮细胞、固有层细胞、幽门腺细胞的表达,FasL主要在固有层细胞浸润的淋巴细胞表达,Hp感染的消化性溃疡患者胃粘膜上皮细胞Fas/FasL表达的阳性率显著高于Hp阴性消化性溃疡患者(分别为67.3±23.8%vs 12.6±9.8%和47.3±27.2%vs2.4±1.7%P<0.01).而且Fas/FasL的表达与胃粘膜上皮凋亡和增殖呈正相关(0<r<1).结论 Hp感染能促进胃粘膜上皮细胞和浸润的淋巴细胞Fas/FàsL的表达,FasL与Fas结合后诱导胃粘膜上皮细胞凋亡,过度的凋亡代偿性引起增殖的增加.推测Hp感染诱导胃粘膜上皮细胞凋亡和增殖可能是由Fas/FasL途径介导的.
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atezolizumab获FDA局部晚期或转移性非小细胞肺癌免疫治疗药优先审评资格
基因泰克公司宣布,FDA已接受其程序死亡配体-1(PD-L1)抑制剂atezolizumab生物制品许可申请,给予公司治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌中表达PD-L1患者的免疫治疗药优先审评。atezolizumab是单克隆抗体,直接与肿瘤细胞和肿瘤浸润的免疫细胞上表达的PD-L1结合,从而抑制PD-L1,激活T细胞免疫反应。Ⅱ期临床BIRCH试验是开放、多中心、单一组研究,评价atezolizumab对667名用SP142抗体测定有PD-L1表达且用铂类化疗后病情仍然加重的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的安全性和有效性。该药1200 mg,每3周静脉注射1次,研究的主终点是由独立评审机构对实体肿瘤的疗效评价标准(RECIST)V1.1测定的客观有效反应率。
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医药信息
新药研究与开发OncoMed公司开始Ⅰb期免疫-肿瘤学结合的抗肿瘤临床试验 OncoMed制药公司宣布开始Ⅰb期免疫-肿瘤学结合的抗肿瘤临床试验,即其开发的单克隆抗体药demcizumab(anti-DLL4)和默克公司开发的抗程序性细胞死亡配体-1(抗-PD1)的单抗药pembrolizumab伍用,双重阻断癌症引起的免疫抑制,可应用于实体肿瘤的治疗。此试验入选晚期或转移实体肿瘤患者,给予剂量递增的demcizumab和pembrolizumab同期组,一旦确立较佳伍用剂量,3个扩展的同期组将分别入选非小细胞肺癌、抗-PD1失效的肿瘤和割除睾丸无效的前列腺癌患者。此试验的主要目的是确定两药伍用的安全性和耐受性。试验同时观测相应的药代动力学参数、药物抗体的产生、生物标记物和免疫反应、有效反应率及存活情况。demcizumab是人源化单克隆抗体,抑制肿瘤干细胞生长,阻断肿瘤中血管形成,从而增强抗肿瘤的免疫反应。
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基于PD-1靶点的免疫诊断和治疗策略
肿瘤免疫治疗已成为继肿瘤手术、放疗和化疗同等重要的第四种肿瘤治疗模式。基于对肿瘤生物学和免疫学原则的不断深入研究,提高抗肿瘤细胞免疫功能、消除肿瘤细胞对免疫细胞抑制性因素,已发展为免疫治疗的重要策略。细胞程序性死亡-1( Programmed Death 1,PD-1)是近年来发现的负性刺激分子之一,为Ⅰ型跨膜糖蛋白,分子大小为55 kD,属于CD28型家族,作为抑制分子表达于活化的T细胞和B细胞表面。肿瘤细胞表面表达和分泌细胞程序性死亡配体-1( Programmed Death 1 Ligand, PD-L1),PD-L1与肿瘤浸润淋巴细胞表面的PD-1分子结合后,会抑制T、B淋巴细胞的活性,是肿瘤细胞逃避机体免疫的主要原因之一[1]。因此在肿瘤免疫治疗中,基于PD-1为靶点的免疫治疗药物成为研发的热点。现就PD-1/PD-L1通路在免疫调节中的作用及其在免疫治疗方面的研究进展进行综述。
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程序性死亡受体-1/程序性死亡配体-1信号途径与结核病免疫机制的研究进展
结核病是由结核分枝杆菌感染引起的具有重大公共卫生威胁的传染性疾病。我国是全球22个结核病高负担国家之一,目前新发病人数约为100万/年,占全球发病的12%,位居全球第二位[1]。结核分枝杆菌为胞内寄生菌,以 CD4+和 CD8+ T 淋巴细胞介导的细胞免疫为主要应答模式,CD4+T 淋巴细胞通过分泌多种 Th1型细胞因子,调节免疫细胞的增殖、分化和辅助体液免疫应答;CD8+ T 淋巴细胞通过分泌穿孔素和颗粒酶等杀伤靶细胞,从而发挥细胞毒效应。目前越来越多数据显示,结核分枝杆菌感染后以 CD4+ T 淋巴细胞介导的 Th1型免疫应答起主要作用[2-3]。T 淋巴细胞的活化和增殖需要双重信号,除需要主要组织相容性复合体(MHC)提供第一信号外,多种协同刺激分子受体,如 CD28、程序性死亡受体(PD)-1、细胞毒 T 淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)还与其配体结合,提供正性或负性第二信号,在 T淋巴细胞免疫应答的起始、效应和终止等不同阶段可发挥重要的调控作用,并在生理状况下保持相对平衡[4]。PD-1/程序性死亡配体(PD-L)1是 CD28/B7超家族新成员,可介导负性调节信号[5],能有效抑制 T、B 淋巴细胞的生物学功能,在机体免疫应答中发挥至关重要的作用。现就近年来关于协同刺激分子 PD-1/PD-L1与结核病的免疫学机制做一综述。
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死亡配体TRAIL诱导胃癌细胞凋亡的研究
肿瘤坏死因子(TNF)是一个超家族,具有抗肿瘤作用,既往发现的TNF及Fas配体等虽然有抗肿瘤作用,但因细胞毒性作用甚强,对正常组织损伤太大,限制了其在临床应用.肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TNF related apoptosis inducing ligand,TRAIL)是近发现的TNF家族新成员,因其独特结构和作用特点,有可能成为临床上重要抗肿瘤因子[1].许多研究证实:TRAIL可诱导许多恶性肿瘤细胞凋亡,包括血液系统恶性肿瘤细胞、乳腺癌等[2,3].本实验将观察TRAIL体外诱导胃癌7901细胞凋亡作用,为TRAIL临床应用提供理论基础.