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Scribble基因体细胞突变与神经管缺陷的关联研究
目的 筛选中枢神经系统病变组织中神经管缺陷(NTDs)发病相关的Scribble(SCRIB)基因的突变位点,并探讨突变来源,鉴定其是否为体细胞突变. 方法 用Ion Personal Genome Machine (PGM)测序技术检测28例NTDs患儿病变处和脐带组织DNA,筛选体细胞突变位点,并用Sanger测序对病变处和脐带、皮肤、心脏、肌肉、胸腺和肺组织DNA进行测序.进一步扩大样本量(51例病例)验证已发现突变. 结果 对28名NTDs患儿进行PGM测序,在1例患儿病变处检测到c.1931G＞C突变;另1例患儿病变处检测到c.1265C＞T突变;在该2名患儿脐带组织中未检测到相应的突变,提示c.1931G＞C和c.1265C＞T为体细胞突变.其中1名患儿用Sanger法测序在皮肤、心脏、肌肉、胸腺和肺组织均检测到c.1931G＞C突变;另1名患儿的各非病变组织均未检测到c.1265C＞T突变.扩大样本量研究没有检测到c.1931G＞C突变;在5名患儿的病变处及各非病变组织中均检测到c.1265C ＞T多态性变异,提示此突变在这5名患者中可能来源于父母. 结论 NTDs的发生不仅与SCRIB基因来源于父母的突变有关,还与体细胞突变有关,体细胞突变理论可为NTDs发生的遗传机制提供新的思路.
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浅谈恶性肿瘤从痰论治的思路
恶性肿瘤的发生与发展,多是由于机体受到外源性致癌物质的诱导,导致机体细胞突变,在机体免疫监视功能低下或缺乏时,未能及时杀伤和清除恶变细胞,或不能阻止其恶性增殖及扩散的情况下而产生的.现代医学所称的肺癌、食管癌、胃癌、肠癌、乳腺癌等,其临床特征与中医古籍所描述的"积聚"、"F8FE瘕"、"肺积"、"脏毒"、"乳岩"的临床特点相一致.
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基于癌基因组图谱挖掘胃癌预后相关基因
目的 利用癌基因组图谱数据库中的大量胃癌基因组数据,在高频突变或肿瘤组织高表达的基因中挖掘与临床分化和预后相关的基因.方法 从癌基因组图谱数据集中下载胃癌基因组的突变数据,基因表达数据以及病例样本的临床信息资料.筛选并统计出现有害突变频率较高的基因,并比较这些基因在不同分化程度病例中的突变次数.同时利用DESeq2对基因表达数据进行差异表达分析,对于在肿瘤组织中高表达的基因做生存分析,使用Log-rank检验并做FDR校正,筛选出mRNA表达量与胃癌预后相关联的基因.结果 突变分析得到PIK3CA和APC的有害突变频率在不同分化程度的胃癌存在差异(Fisher's exact test:P＜0.05).差异表达分析得到2 040个在肿瘤组织中上调的基因,2 357个在肿瘤组织中下调的基因.生存分析得到8个对胃癌预后有影响的基因,1个为保护因素,7个危险因素.结论 本研究通过挖掘癌基因组图谱中的胃癌数据集,得到了ANGPT2、MMP10和WISP3等与胃癌分化及预后相关的基因,为接下来的研究提供了线索和依据,也为临床治疗提示了新的预后指标.
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基于全基因组二代测序的肝细胞癌体细胞突变的拷贝数畸变检测与分析
目的 检测与分析肝细胞癌体细胞突变的拷贝数畸变(CNA)全基因组分布,探讨体细胞突变的易感区域及相关基因.方法 采用Illumina Hiseq 2500测序平台对1例肝细胞癌患者手术后的癌组织和癌旁组织标本进行全基因组测序,对癌组织体细胞突变的CNA进行生物信息学分析.结果 癌旁组织与癌组织标本平均测序深度、覆盖度分别为12.31、90.24%和11.37、92.48%.体细胞突变的CNA发生的3个高峰分别位于10q26.13、17p13.1和22q13.2,上述3个区域内包含编码基因外显子的CNA分别为7、3、7个.结论 体细胞突变区域异于遗传易感区域,这将为环境危险因子致体细胞突变诱发肝细胞癌的机制研究提供依据.
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弥漫大B细胞淋巴瘤中IgVH基因突变的初步研究
目前发现根据IgVH基因的体细胞突变状况有助于判断B细胞肿瘤的来源.IgVH基因以免疫球蛋白受体的形式表达于大多数B细胞淋巴瘤,检测IgVH基因的突变状况可能是追踪肿瘤发展阶段的一个有用方法[1].
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学习和掌握肿瘤的WHO分类,提高病理诊断和研究的水平
半个世纪以来,尤其是近20年来,肿瘤学的基础和临床研究取得了巨大进展.肿瘤分子生物学研究从基因和分子水平阐明肿瘤的发生发展规律,揭示了肿瘤细胞与正常细胞之间的差异,认识到大多数肿瘤是体细胞突变导致后天获得的遗传性疾病,对癌症本质是一种遗传性疾病(cancer is a genetic disease)的认识已渗入到临床肿瘤学的各个方面,在肿瘤的分类、诊断和治疗中许多观念发生了重大变化.
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衰老的因素及其相互关系
长期以来,为了解释衰老的原因,老年病医学专家们提出了许多衰老理论,如遗传程序学说、体细胞突变学说、错误成灾学说、交联学说、自由基学说、神经内分泌学说、代谢失调学说和免疫紊乱学说等[1].这些学说归纳起来可分为两大类:第一类是遗传因素学说,有研究发现,细胞核内DNA的某个片段控制着衰老的程序,从分子水平探索基因与长寿、基因与衰老的关系,是认识衰老本质的一个重要方面.第二类是损伤学说,这一学说认为,人体的内环境和外环境中存在有许多有害因子,不断对人体进行损伤,从而导致人体的衰老.这些损伤因子包括自由基、大分子交联、代谢失调、内分泌和免疫紊乱以及营养过剩、吸烟、环境污染、不合理用药、不良的社会心理因素等.这里着重探讨各种损伤对人体衰老的影响及其相互作用,为制定抗衰老对策提供可靠的依据.
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肿瘤干细胞理论在泌尿外科学领域的研究进展
传统观点认为,肿瘤是由体细胞突变而成,每个肿瘤细胞都可以无限制地生长.从20世纪60年代,Nadler等人[1-3]进行的肿瘤细胞自体/异体移植实验都证实,并非每个肿瘤细胞都有再生肿瘤的能力,只有很少数的肿瘤细胞能再生形成肿瘤.2006年,美国癌症研究协会(American Association for Cancer Research)将肿瘤干细胞定义为:肿瘤中具有自我更新能力并能产生异质性肿瘤细胞的细胞.目前,我们认为肿瘤干细胞是肿瘤中具有干细胞特性的一类细胞,既具备高度增殖能力与自我更新能力,也具备多向分化潜能的细胞,这部分细胞虽然只占极少部分,却是肿瘤发生、发展的关键.
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HER2体细胞突变S310F和V777L与乳腺癌预后的相关性分析
目的 探讨人表皮生长因子受体2 (human epidermal growth factor receptor-2,HER2)基因致病性体细胞突变S310F和V777L与乳腺癌预后的相关性.方法 对338例连续的Ⅰ～Ⅲ期原发性乳腺癌患者进行组织标本测序,定点检测突变S310F和V777L.结果 共发现S310F和V777L突变携带者12例,其中HER2阴性患者10例,HER2阳性患者2例.所有患者中位随访时间43个月,共有4例发生了局部或远处转移事件,均为HER2阴性患者.生存分析发现携带S310F和V777L突变的患者的生存率显著低于非携带患者(RFS,未校正风险比:5.89,95％CI:1.96～17.71,P＜0.001;DRFS,未校正风险比:5.53,95％CI:1.56～19.55,P=0.003),在HER2阴性患者中这种差异性更加明显(RFS,未校正风险比:8.93,95％CI:2.79 ～ 28.62,P＜0.001;DRFS,未校正风险比:9.89,95％CI:2.54 ～ 38.49,P＜0.001).HER2基因S310F和V777L突变是乳腺癌较差预后的独立预测因素.结论 携带HER2基因突变S310F、V777L的乳腺癌患者的预后显著差于非携带者,尤其在HER2阴性患者中更加明显.
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体细胞突变与先天性心脏病关系的研究进展
先天性心脏病(congenital heart disease,CHD)是常见的出生缺陷,在新生活产罂儿中的发病率为6‰～8‰[1].目前CHD发病机制尚不明确,有研究提出体细胞突变可能是CHD发病机制之一,并证实了体细胞突变的存在,但后续的研究均未发现体细胞突变的存在.
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结直肠癌组织EGFR基因表达及其与临床意义的研究
目的:通过对结直肠癌上皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因的表达及其在体细胞突变的研究,探讨EGFR基因的表达与临床病理特征的关系.方法:收集解放军总医院病理科2004～2006年手术治疗的675例结直肠癌患者的临床及病理资料,采用免疫组织化学法检测结直肠癌组织中EGFR基因的表达并探讨其与患者临床病理特征的关系.在上述病例中随机选取25例,其中5例经免疫组织化学染色显示EGFR表达呈强阳性,提取这25例石蜡组织DNA,进行PCR扩增并测序从而分析在结直肠癌中EGFR基因的突变情况.结果:免疫组化结果显示EGFR基因的阳性率为21.33%(144/675).EGFR基因的表达与结直肠癌的肿瘤直径(χ 2=0.020 4, P=0.883 6)、肠壁浸润深度(χ 2=1.128 6, P=0.288 1)、淋巴结转移情况(χ 2=0.070 8, P=0.790 2)及肿瘤的病理分期(χ 2=5.369 1, P=0.146 7)无关,但与肿瘤的分化程度(χ 2=5.779 3, P=0.016 2)、腹腔及远处转移情况(χ 2=4.398 3, P=0.036 0)密切相关.25例结直肠癌中有1例显示EGFR基因存在错义突变,有5例显示同义突变.结论:EGFR基因的表达与结直肠癌的分化程度及远处转移有关,可辅助判断患者的预后和转移情况以及指导临床治疗.EGFR基因在结直肠癌的突变可能为低频率事件.
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PD－1阻断在错配修复缺陷的肿瘤中的作用研究
背景和目的体细胞突变可能使肿瘤细胞具有编码“异己”免疫原性抗原的能力。由此推测，对由于错配修复缺陷所致大量体细胞突变的肿瘤，免疫检查点阻滞治疗可能有效。方法我们在41例进展期转移癌患者（有或没有错配修复缺陷）中对pembrolizumab[针对程序性死亡受体1（PD－1）的免疫检测点抑制剂]的临床疗效进行2期临床研究。患者分为错配修复基因缺陷结直肠癌患者组（dMMR）、错配修复基因正常结直肠癌患者组（pMMR）和错配修复基因缺陷非结直肠癌患者组，所有患者均采用Pembrolizumab静脉注射（10 mg／kg，每14天重复一次）。观察终点是免疫反应率和20周的免疫相关肿瘤无进展生存率。结果结直肠癌dMMR组的客观反应率和免疫相关肿瘤无进展生存率分别为40％（4／10）和78％（7／9），而结直肠癌pMMR组分别为0％（0／18）和11％（2／18）。截至统计时，dMMR组未达无进展生存和总生存，而pMMR组则分别为2．2和5．0个月（疾病进展或死亡风险比0．10，P＜0．001；死亡风险比0．22，P＝0．05）。非结直肠癌dMMR组的结果和结直肠癌dMMR组类似，其免疫相关客观反应率和无进展生存率分别为71％（5／7）和67％（4／6）。全基因组外显子测序显示dMMR肿瘤平均检测到1782个体细胞突变，而pMMR肿瘤仅有73个突变（P＝0．007），且体细胞突变高载荷的肿瘤患者无进展生存期相对较长（P＝0．02）。结论本研究表明，错配修复状态可以预测免疫检查点阻滞药物pembrolizumab的治疗效果。
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中国肺癌患者EGFR基因的突变研究
目的 观察中国非小细胞肺癌(NSCLC)患者EGFR基因突变情况及其与临床特征、病理间的关系.方法 采用PCR扩增和DNA测序技术分析NSCLC中EGFR基因第19和21号外显子突变情况.结果 75例NSCLC中,有13例(17.3%)酪氨酸激酶域存在体细胞突变,其中7例(9.3%)为发生于第19号外显子的缺失突变,6例(8.0%)为发生于第21号外显子的替代突变.腺癌突变率为38.7%(12/31),高于支气管肺泡癌(1/10)、腺鳞癌(0/5)、肺母细胞瘤(0/2)、大细胞癌(0/1)和鳞癌(0/26);女性患者突变率为30.0%,高于男性患者(8.9%);非吸烟患者突变率为28.2%,高于长期吸烟者(5.6%).结论 在中国NSCLC中,EGFR基因突变率以腺癌、女性及非吸烟者较高.
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运动与衰老进程中线粒体氧应激介导的细胞凋亡
衰老是一种非常复杂的生物学过程,是机体在退化时期功能下降及生理功能紊乱的综合表现.关于衰老的原因,迄今国内外尚无统一的认识,目前已提出多种学说,如免疫学说、中毒学说、遗传学说、自由基学说、生物钟学说、体细胞突变学说、氧化还原论等假说[1].其中尤其是自由基学说,近年来更引起人们的关注[2].由于线粒体是体内自由基的重要来源,而且在衰老过程中,线粒体呼吸链功能逐渐下降[3],其与脑、心脏、肌肉、内分泌系统及其它分裂期后组织和衰老有关的功能下降有着密切关系[4,5],并可能进一步引起机体自由基平衡的破坏,逐步导致全身性生理功能的下降.研究者据此提出线粒体衰老学说(mitochondrial aging),为阐明衰老的分子机理提供了新的理论[6].近关于细胞凋亡(apoptosis)的研究为线粒体衰老学说提供了新的证据.
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原发性醛固酮增多症遗传学研究进展
原发性醛固酮增多症(primary aldosteronism，PA)是一种常见的、可治愈的继发性高血压的原因之一，主要由醛固酮瘤(aldosterone-producing adenoma，APA)或特发性醛固酮增多症(idiopathic hyperaldosteronism，IHA)引起，只有小部分的PA是家族性醛固酮增多症(familial hyperaldosteronism，FH)。基因组学技术的发展，使得人们逐步阐明了与APA、IHA和FH发生有关的部分异常基因。本文主要描述了与PA有关的异常基因，以期为PA分型诊断和继发性高血压的治疗提供新的方向。
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子宫肌瘤的病因学研究进展
子宫肌瘤是女性生殖系统常见的良性肿瘤,在30-50岁妇女中,其发病率为70%～80%[1],严重威胁着女性的健康.但其病因及发病机制目前仍然不十分清楚,可能涉及正常子宫肌层的体细胞突变、性激素及生长因子间复杂的相互作用,鉴于此,我们就子宫肌瘤的病因学研究进展作一综述.
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子宫肌瘤的病因学研究进展
子宫肌瘤在生育期妇女发病率约为25%.尽管多年来许多学者对子宫肌瘤的病因进行了研究,但是确切地发病因素至今尚不明了.有人认为子宫肌瘤的发病与饮食有关;也有报道子宫肌瘤病人存在NK细胞活性低下;近Vanni[1]研究发现7号染色体长臂的缺失与细胞的发生密切相关;Rein[2]则认为体细胞突变是肿瘤发生的起因.近年来许多学者对子宫肌瘤的细胞遗传学异常和肌瘤发生发展的抑制及促进因素进行了探讨,阐明了肌瘤的部分病因学特征,本文就子宫肌瘤病因学研究进展作一介绍.
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肾上腺腺瘤中KCNJ5基因体细胞突变的研究进展
肾上腺腺瘤为原发性醛固酮增多症的一种常见病因,人类KCNJ5基因编码G蛋白偶联的内向整流型钾通道(GIRK4)蛋白,肾上腺腺瘤组织中KCNJ5基因突变导致GIRK4蛋白结构和功能发生改变,GIRK4蛋白通道离子选择性缺失,且突变型与野生型临床表型之间的差异比较结果提示突变型临床表型更严重.目前已有多项研究发现肾上腺腺瘤患者中KCNJ5基因存在多种体细胞突变,这些突变可能与肾上腺腺瘤的发生、发展密切相关,原发性醛固酮增多症可能存在更多的临床亚型.
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肿瘤发生的表观遗传学研究
研究表明,由遗传学和表观遗传学改变引起的原癌基因的活化和抑癌基因的灭活,从而引起细胞恶件改变是肿瘤发生的核心生物学过程[1].过去人们普遍认为遗传学上的基因突变是肿瘤发病机制中的关键事件,尤其是抑癌基因的体细胞突变与肿瘤的发生有着密切的关系.但是,近年来随着对肿瘤认识的深入,人们发现DNA序列以外的调控机制(即表观遗传学)异常在肿瘤的发生、发展过程中也起到非常重要的作用[2].
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不支持体细胞突变理论的实验现象回顾研究
体细胞突变理论作为人们普遍认可的肿瘤发生机制已有近半个世纪的历史，随着研究的不断深入，人们逐渐发现一些实验结果并不能用其解释。本文就几个主要的体细胞突变理论不能解释的现象作一简要讨论。
