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乳腺肿瘤发生与线粒体DNA体细胞突变的初步探讨
目的 基于线粒体DNA(mtDNA)的全基因组信息研究体细胞突变与乳腺肿瘤发生的相关性.方法 对来自云南省昆明市第一人民医院乳腺科2009年8-12月收治的4例乳腺纤维腺瘤患者的肿瘤组织及外周血mtDNA全基因组序列进行聚合酶链反应(PCR)扩增及DNA测序,比较其突变分布差异,揭示可能存在的肿瘤组织特有的体细胞突变.结果 研究获得了患者肿瘤组织mtDNA全基因组的突变图谱,并构建了系统发育关系树,结果揭示,4例患者的mtDNA分别归属为单倍型类群D4i、G1、R9b及N9a.通过在外周血mtDNA中检测肿瘤样本中发现的私有突变,研究显示仅在单倍型类群归属为R9b的患者中存在16292位置的体细胞变异.结论 基于4例良性乳腺肿瘤患者的肿瘤组织的mtDNA全基因组信息,仅发现1个mtDNA控制区体细胞变异,未能发现存在于mtDNA编码区中的可能具有功能性的体细胞突变.
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活性小分子化合物和白血病:化学生物学研究
近10年来,以靶标特异的活性小分子化合物为探针研究重要细胞生命活动规律为主要目的的化学生物学(chemical biology)得到快速发展,也大大地推动了疾病尤其是恶性肿瘤的分子发病学研究和靶向治疗的进步[1-2].白血病是一类获得性体细胞突变所致的造血细胞恶性肿瘤,发病率占据恶性肿瘤的前10位.
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Erdheim－Chester 病的影像学研究进展
Erdheim－Chester 病（ ECD）是一种罕见的非朗汉（Langerhans）细胞组织细胞增生性疾病，1930年 William Chester 和 Jakob Erdheim 首次报道，至今全世界报道约600例［1］，国内也有部分报道［2－3］。该病好发于40～70岁，男性略多于女性。病因及发生机制不明，新研究认为可能源于体细胞突变，与免疫失调和炎症有关［4］。典型病理表现为CD68（＋）、CD1α（－）、s－100（－）的泡沫样脂质细胞异常沉积形成黄色肉芽肿样浸润，常伴纤维化。由于其形态学和免疫染色特点同幼年性黄色肉芽肿（juvenile xanthogranuloma， JXG）相同，国际组织细胞协会将其纳入 JXG 疾病家族，近来研究也认为 ECD 是不以皮肤侵犯为主的 JXG 特殊类型［5］。ECD 可发生于任何部位，常累及多系统多器官，常累及骨、中枢神经系统、心血管系统、肺、腹膜后腔等［6］。临床表现多样，缺乏特异性，预后较差。确诊需依靠组织病理学检查。
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肾气盛衰规律的探讨进展文献综述
从古到今，人们对衰老的原因有不同的理解，提出了许多假说和设想。现代医学的衰老学说通常可归纳为两大类：遗传论和环境论。近代诸多衰老学说如生物钟学说、体细胞突变学说免疫学说、脑的衰老中心学说等都可以概括在这两大类之中，从哲学的角度看，事物的发展变化无外乎内外两个因素所决定。内因是变化的根据，外因是变化的条件，两者在一定条件下也会互相转化。中医关于衰老的认识，一开始就站在哲学的高度，有着精辟独到的见解和科学的结论。有的甚至是天才的预言和命题。如明代著名医学家张景岳说：“夫人生器质即既禀受于有生之初，则具一定之数，似不可以人力强者。第禀得其全而养能合道，必将更寿；禀失其全而养复违和，能无更大。”徐灵胎也指出：“当其受生之时，已有定分焉。所谓定分焉，元气也，其形成之时，已有定数。”医文献在肯定“天年”“定分”“定数”之类客观规律的同时，也指出人的主观能动性的重要性。如张景岳对《灵枢》“天年有定数”的解释时说：“所谓天定则能胜人，人定则能天也。”
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乳腺癌基因组学研究进展
乳腺癌的发生是由体细胞突变引起。研究乳腺癌的体细胞突变谱有助于明确乳腺癌发生发展的生物学过程。应用二代测序技术对乳腺癌基因组学的研究有了一系列新的认识。二代测序技术检测到新的乳腺癌相关基因，这些基因的突变频率较低，不同患者的突变基因却涉及某些通路的失调。某些乳腺癌基因组中可识别特异性突变签名，但一般不反映环境暴露。尽管所有肿瘤中瘤内异质性均存在亚克隆突变，均有一个优势克隆占全部乳腺癌细胞的50%以上。乳腺癌基因组学旨在促进向个体化医学转化，基于基因组信息的乳腺癌分子分型和个体化治疗将在不远的将来成为现实。
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皮质-纹状体-脊髓变性的研究
皮质-纹状体-脊髓变性，即克-雅病(Creutzfeldt-Jakob disease,CJD)，又称亚急性海绵状脑病(subacute spongiform encephalopathy,SSE),是一种由朊病毒(prion)感染引起的,以大脑皮层、基底节、小脑和脊髓神经细胞变性脱失和胶质细胞海绵状增生为主的朊病毒病［1，18］。1920年Creutzfeldt首次报道1例该病，此后国内外有数百例报道。近来报道的10例可能与牛海绵样脑病(bovine spongiform encephalopathy,BSE,俗称"疯牛病"),有关的变异型CJD在整个欧洲乃至世界范围内引起巨大恐慌［2］，亦使之成为研究热点。1 病因和发病机制 1982年Prusiner在感染Scrapie的仓鼠脑内，发现了一种独特的大分子蛋白［3］，通过修饰核酸及水解蛋白等手段不能使之灭活，称之为蛋白酶传染因子(proteinaceous infections particies)或蛋白感染素，缩写为Prion,即朊蛋白，它不同于病毒、拟病毒，对灭活病毒的理化方法均有抵抗性，亦无机体对朊蛋白存在细胞或体液免疫证据。近来，不少研究发现蛋白感染素感染与CJD有密切关系［4，6］。蛋白感染素是仅由蛋白质构成的感染物。正常的蛋白感染素(PrPc),是存在于细胞内的一个种属间高度保守的35个道尔顿大小的蛋白质。它是由在20号染色体短臂上的一个基因所编码的。由于正常的蛋白感染素的异常代谢，它在翻译后的蛋白包装过程中形成变异型的蛋白感染素(PrPsc)，后者大量沉积在神经细胞外而致病。PrPsc是导致亚急性海绵状脑病的病因，它可以是通过横向人和动物之间的传播、遗传和体细胞突变而产生［5，6］。在脑内、PrPsc还可以促进PrPc转化为PrPsc。尽管已经知道PrPsc含大量的蛋白质β-片状结构，是不溶性蛋白质，易于聚集和不易被蛋白酶消化。但它如何导致细胞死亡仍不清楚。曾有人提出一个关于"内源性神经毒素"学说［7］，即异常PrP蛋白是通过一系列"内源性神经毒素"的作用而使神经元凋亡。这一系列的"内源性神经毒素"，包括兴奋性氨基酸、各种细胞因子、一氧化氮和自由基。异常的PrP蛋白很可能刺激神经胶质细胞分泌细胞因子、一氧化氮和自由基，自由基的增多可以破坏神经元的正常功能，从而引起神经元的凋亡。
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c-Cbl和Bcl-2蛋白在经典型骨髓增殖性肿瘤的表达及意义
经典型骨髓增殖性肿瘤（MPNs）指一类后天获得性体细胞突变引起的骨髓造血功能失调控并诱发一系或多系造血干/祖细胞异常增殖，导致外周血细胞数量异常增多，Bcr-Abl阴性的骨髓增殖性肿瘤，包括真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）、原发性骨髓纤维化（PMF）。但其大多发育成熟且功能正常，可伴有肝脾肿大及血栓形成倾向，在病程发展后期可有向白血病转化的可能［1］。虽然2008年世界卫生组织（WHO）修订的MPNs诊断中，JAK2 V617F已经被列为MPNs诊断的主要标准之一，它在一定程度上解释了该类疾病的发生，但它仍不能完全解释这三种疾病的发生，发展和它们之间错综复杂的关系。本研究旨在探讨c-Cbl和Bcl-2蛋白在PV、ET、PMF中的表达及生物学意义。
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砷对人体健康的影响及其致癌机制的探讨
砷广泛分布于自然界并且通过工业过程和农业用途而释放入环境中,在不同程度上造成环境污染,直接或间接地影响到人们的身体健康.砷及其化合物是剧毒物质,长期摄入过量砷,对人体健康造成严重危害,引起人的急慢性中毒,还可以导致人的体细胞突变(如淋巴细胞,染色体畸变)及致癌等.大量的流行病资料和临床观察结果证明,慢性砷中毒可引起人的皮肤癌和肺癌.关于其致癌机制的研究已经深入到分子水平,本文就砷污染对健康的影响以及致癌机制的研究进展和现状进行综述.
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上皮性卵巢癌相关基因的研究现状
在组织学上,卵巢癌常见的类型是上皮性卵巢癌.SHih等[1]在2004年提出了上皮性卵巢癌的两条通路模式,并根据此模式将上皮性卵巢癌分为Ⅰ型和Ⅱ型.Ⅰ型包括低度恶性浆液性肿瘤、黏液性子宫内膜样性和透明细胞型肿瘤,Ⅱ型肿瘤包括高度恶性浆液性肿瘤、癌肉瘤和未分化癌.虽然大量的精力致力于鉴别这两种类型上皮性卵巢肿瘤的体细胞突变,但是只有少数的基因突变被发现,例如Ⅰ型肿瘤常常含有编码蛋白激酶K - ras、BRAF和c-erb - B2的突变,且还包括PTEN信号分子和β连环素的突变.相反,Ⅱ型肿瘤缺乏这些突变,但是其可见高频率的致癌基因TP53突变和BRCA突变,而TP53很少发生在Ⅰ型肿瘤中.现就与上皮性卵巢癌相关突变基因综述如下.
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二代测序技术在结直肠癌基因组测序中应用的研究进展
二代测序技术在结直肠癌（CRC）领域中的应用已经越来越广泛。根据测序目的的不同，二代测序技术主要分为全基因组测序、全外显子测序、转录组测序和靶向深度测序等。本文简要概述了这几种二代测序技术在CRC基因组研究中的应用。
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PIK3CA突变在人类癌症发生中的作用
大量的研究证实多种人类实体肿瘤中存在着PIK3CA突变.PIK3CA是一种致癌基因,在肿瘤细胞中,其激酶活性增强,能持续刺激下游AKT,增加细胞侵袭和转移能力,因此在肿瘤的发生发展中起着至关重要的作用,同时对于临床诊断、治疗及预后有着重要意义.抑制PIK3CA突变将是一种新兴的分子靶向肿瘤治疗手段.
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骨髓瘤细胞免疫球蛋白重链基因可变区的研究
为分析多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)细胞对免疫球蛋白重链基因可变区(VH)基因家族的取用;根据VH基因突变特点,揭示MM细胞的起源.以重链基因可变区(VH1-VH6)基因家族特异性引物,用PCR法扩增骨髓瘤细胞系CZ-1细胞和98例MM患者外周血单个核细胞VH基因片段,纯化后的PCR产物和pMD18-T载体连接并转化JM109细菌,经克隆鉴定后,目的DNA片段用末端双脱氧法测定DNA序列,和其对应的胚系基因序列比较.结果表明MM细胞对各VH基因家族的取用顺序为VH3＞VH1＞VH4＞VH2＞VH5＞VH6;MM细胞VH基因互补决定区(CDR)氨基酸替换性突变(R突变)/氨基酸静寂性突变(S突变)等于9.67,而骨架区(FR)R/S等于0.87,而且随着疾病的进展,IgVH基因并不发生进一步的突变.结论是MM前体细胞在进行VDJ基因重排时,对VH基因家族的取用和基因家族相对大小有关;MM细胞可能起源于已经发生抗原选择和体细胞突变的B记忆细胞或前浆细胞.
关键词： 多发性骨髓瘤 免疫球蛋白重链基因可变区 体细胞突变 抗原选择 -
体细胞突变在醛固酮腺瘤发病中的作用
原发性醛固酮增多症是继发性高血压的常见病因,可导致严重的心脑血管病变,影响患者预后.KCNJ5、ATP1A1、ATP2B3和CACNA1D基因体细胞突变通过影响不同的离子稳态,增加细胞内钙离子浓度,从而刺激肾上腺皮质球状带细胞分泌过多的醛固酮.该文主要介绍醛固酮腺瘤发病中上述基因体细胞突变的作用.
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一例甲状旁腺核素扫描阴性的散发性甲状旁腺癌的临床特点及术后随访观察
甲状旁腺癌( parathyroid carcinoma,PTC)是一类以甲状旁腺功能亢进为主要临床表现的恶性肿瘤,该病由de Quervain于1904年首次报道[1],好发于中青年,平均就诊年龄约为45~59岁,男女发病比例相同,可散发或呈家族聚集性发病[2]。据报道,约76%的甲状旁腺癌患者携带有HRPT2基因的体细胞突变[3]。临床上患者表现为严重高钙血症引起的多个系统及器官的改变,需依赖于B超、甲状旁腺核素扫描(99mTc-MIBI)、CT等检查明确定位后予以手术治疗,其中甲状旁腺的核素显像具有方法简便、灵敏度高的优势被广泛应用于临床[4],但仍有少数病例存在该检查项目结果阴性的可能,易造成患者误诊及漏诊。本研究总结分析了1例99m Tc-MIBI核素扫描阴性的甲状旁腺癌患者的临床及病理组织学特点。
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散发性副神经节瘤琥珀酸脱氢酶基因D亚单位体细胞突变的检测
目的:检测散发性副神经节瘤(paraganglioma,PGL)患者中SDHD基因体细胞突变情况,为PGL分子遗传学的深入研究提供基础数据.方法:选取15例经病理确诊、并具有完整临床资料的副神经节瘤患者(其中9例为颈动脉体瘤患者,6例为肾上腺外副神经节瘤),利用PCR技术对石蜡包埋肿瘤组织中的SDHD基因各外显子进行扩增,纯化后直接测序,将测序结果与美国生物技术信息中心公布的标准序列比对.结果:15例副神经节瘤患者中均未发现SDHD基因外显子体细胞突变.结论:散发性副神经节瘤发病与SDHD基因体细胞突变无明显关系.
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肺鳞癌的分子病理学研究进展
肺鳞癌是具代表性的多发于吸烟人群的恶性肿瘤.目前研究多集中在肺腺癌和不吸烟患者,对鳞癌分子病理学改变的认知远远落后于腺癌.未来非小细胞肺癌的研究热点将集中在鉴定不同肺癌亚型的分子改变及研发相应靶点的靶向治疗药物.近来研究已发现多个具有潜在临床指导意义的抗肿瘤靶点并即将制成鳞癌基因图谱,有望为鳞癌的基因分型提供依据.本文将对肺鳞癌分子病理学的新研究进展作一综述.
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FAP家系的临床特征和基因突变分析
目的 寻找家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis,FAP)家系结肠腺瘤性息肉病(adenomatus polyposis coli,APC)基因突变,分析APC基因突变类型与FAP临床特征之间的关系.方法 收集FAP家系成员的外周血和受累成员的肠息肉组织,提取相应组织的DNA,应用MLPA、PCR-DHPLC、DNA测序等方法分别检测胚系和体细胞来源的APC基因大片段缺失、碱基突变、碱基插入和缺失.结果 2名家系受累二代成员和1名未成年三代成员均发现APC基因c.3925_3929 del AAAAG 位点的胚系突变,其中1名成年受累成员癌变的息肉组织检出APC基因启动子区域的大片段缺失.结论 FAP家族中检测APC基因的胚系突变可作为一种有效的手段来预测风险,基因突变的类型、位点与临床症状间存在密切关系.
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肿瘤精准医疗的手段——个性化抗体偶联药物
体细胞突变是肿瘤形成的重要原因和造成肿瘤异质性的关键因素,传统方法并未充分利用这一点对恶性肿瘤进行针对性治疗.精准医疗(precision medicine)是建立在深入了解个体基因组信息和体细胞突变信息的基础上,利用生物信息学和医学技术进行精确诊断,并借助靶向药物等进行精准治疗,为一种全新的个性化医疗模式,在恶性肿瘤的治疗中日益凸显出其临床价值.癌细胞因基因突变产生特异性抗原,是抗体类靶向药物的理想靶点.个性化抗体偶联药物(personalized antibody-drug conjugates,PADC)是将细胞毒性小分子偶联到突变特异性抗体上的一类药物,与传统抗体偶联药物(ADC)不同,其仅特异性识别患者癌细胞上的突变新抗原,与正常细胞无交叉结合.因此PADC能将小分子毒物特异靶向到癌细胞,实现增效减毒的效果,有望成为肿瘤精准医疗的重要手段.本文从体细胞突变产生肿瘤特异性抗原、发现新生抗原到特异性抗体制备、PADC的制备及定点清除肿瘤细胞几方面进行阐述,描绘出PADC作为肿瘤精准医疗手段的蓝图.
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肿瘤体细胞突变的研究技术进展
体细胞突变是指除性细胞外的细胞发生的突变,不会造成遗传信息的改变.一个世纪前,Boveri提出体细胞突变学说,认为肿瘤的发生与体细胞突变有关,但是,这个开创性的理论在很大程度上被忽视了.随着近年来肿瘤研究的发展,通过如直接测序、聚合酶链反应-单链构象多态性、外显子测序、错配修复检测技术等多种方法对乳腺癌、胃癌、甲状旁腺腺瘤等恶性肿瘤的发病机制进行研究,从不同方面证明了体细胞突变学说与肿瘤的发生发展密切相关,从而进一步阐明了这一学说的真实性.作者对近年来利用多种技术平台进行的肿瘤体细胞突变研究作一综述.
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生活方式疾病——代谢综合征
代谢综合征,可能是当今很多中老年人常听到的一个疾病词汇了.这被普遍认为是一种生活方式疾病.我们以前熟知的疾病或是由细菌病毒引起的,比如像支气管炎症,这也是以前老年人中发病率很高的.气管支气管长期受到烟雾、化学物质等的刺激,造成更容易受细菌的侵袭而发病;有毒化学物质的反复接触,造成人体细胞突变而引发癌变.而生活方式疾病,不和细菌病毒相关,而是和我们的生活方式相关.我们的饮食结构在近几十年来发生了很大变化,油脂、动物蛋白、化学物质的摄人量大大增加;生活方式的改变,还在于生活形态的改变,由更多的体力消耗,更多的户外运动,更轻松的小城市生活,改变为更少的身体锻炼,更多的室内生活,更大的心理压力.生活和饮食这两方面的改变,共同造就了代谢综合征.
