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血小板活化因子受体的研究进展
血小板活化因子(platelet activating factor,PAF)是目前发现的作用强的脂质递质,广泛存在各种组织,并通过与其受体结合产生生物学效应.本文就血小板活化因子受体(platelet activating factor receptor,PAF-R)理化特征、信号传导机制及其拮抗剂的新进展进行了总结与概括,并对其发展进行了展望.
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血小板源性生长因子受体表达和活性的调控机制
PDGF-A、PDGF-B及相应受体于20多年前已经分离成功.随着PDGF-C和PDGF-D等新家族成员的不断发现,PDGF系统越来越复杂.与PDGF在细胞生长和生存中的重要作用相一致的是,PDGF受体的表达和活性受到正反馈及负反馈机制的严密调控.调控机制下调可能导致慢性炎症反应和肿瘤等严重疾病的发生.正确认识PDGF及其受体有助于疗效更佳的药物出现.
关键词: 血小板源性生长因子家族 血小板源性生长因子受体 信号传导机制 -
蛋白激酶C对支气管哮喘T淋巴细胞增殖和凋亡的调控研究
哮喘患者的外周血淋巴细胞的增殖增加而凋亡减少[1,2],但具体调节机制尚待阐明.蛋白激酶C(PKC)是一种细胞内生物信号传导途径的关键酶,我们以往的研究表明,其可能参与了哮喘患者外周血T淋巴细胞的活化[3],但它在T淋巴细胞增殖和凋亡中的具体作用尚不十分清楚.我们的研究拟探讨哮喘豚鼠模型及哮喘患者的T淋巴细胞PKC信号途径与增殖和凋亡的关系为从细胞内生物信号传导机制变化的角度阐明哮喘的发病机制提供实验资料.
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H9c2心肌细胞葡萄糖转运蛋白4转位机制的研究
胰岛素抵抗是高血压,冠心病及心力衰竭等疾病的发病基础.目前认为其发生机制是由于细胞内负责葡萄糖转运的信号传导机制和(或)葡萄糖转运蛋白(Glut)细胞内转位机制异常所致.本实验将研究H9c2心肌细胞在胰岛素和K+(使细胞膜去极化以模拟细胞收缩)作用下Glut4的转位机制.
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骨形态发生蛋白的信号传导机制及与骨肉瘤相关性进展
1965年,Urist[1]将动物脱钙骨的基质种植于动物的肌肉组织内,种植3周作组织切片,发现在种植部位有大量的软骨组织及骨组织形成,随后分离出一种小分子量的糖蛋白,即骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein,BMP).在后来的研究中发现其是一多功能蛋白.广泛存在于生物体内,调节机体生长、发育、组织的分化,并在许多疾病中有异常表达.由此,BMP的分子生物学行为及其与骨肉瘤的相关性已成为研究的焦点之一.
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针对TGF-β-SMAD信号传导机制预防瘢痕增生的研究进展
TGF-β是目前已知的强烈的纤维化促进因子,与创伤后瘢痕增生关系十分密切[1],TGF-β与相应的受体结合后产生信号,通过SMAD信号传导蛋白将信号由胞质传导到细胞核内,作用于相应的靶基因产生作用,刺激血管生成和成纤维细胞增殖,促进成纤维细胞合成胶原等细胞外基质(ECM)成份,同时它还能抑制基质金属蛋白酶活性,减少ECM的降解,导致其过度沉积.此外,TGF-β还介导其他细胞因子的致纤维化作用[1-3].从理论上来讲,任何能阻碍TGF-β-SMAD信号传导的方法均能抑制瘢痕的形成.对此,人们进行了大量的研究试图抑制TGF-β的促细胞分裂作用,阻断其与受体结合,调控SMAD蛋白的信号传导,以达到从根本上预防瘢痕增生的目的.
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流体切应力对脑动静脉畸形内皮细胞增殖c-myc表达的影响
与正常脑血管内皮细胞相比,人脑动静脉畸形(cerebral arteriovenous malfbrmation,cAVM)内皮细胞高表达促血管生成因子具有较高的增殖活性,可能与血管微环境的变化有重要关系.本文探讨流体切应力对cAVM内皮细胞增殖的诱导作用及其可能的信号传导机制.
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Src家族激酶的研究进展
Src酪氨酸激酶家族与细胞内多条信号传导途径有关,其相关基因参与许多重要的生理过程,如生长、分化、黏附、转录等,特异结构的改变属Src蛋白原癌基因的特性.本文中,我们综述了可获资料中有关于Src基因产物(Src激酶家族蛋白)的调节机制、非受体酪氨酸激酶的作用及一些相关蛋白.
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NK细胞MHC-1类分子受体及其信号传导
近年来,NK细胞表面MHC-1类分子受体的发现,改变了人们对NK细胞杀伤作用的认识.目前已知,当组织细胞处于正常状态时,NK细胞可通过其表面MHC-1类分子受体与正常组织细胞表面相应配体的结合产生杀伤抑制作用;而当细胞受病毒感染或发生突变时,其表面MHC-1类分子表达异常或缺失,NK细胞与相应配体结合则解除杀伤抑制状态,启动活化性信号传导途径,杀伤病毒感染细胞和肿瘤细胞.可见,NK细胞的免疫防御和监视功能与其表面受体在不同情况下传导抑制或活化信号的功能密切相关.近来 ,NK细胞MHC-1类分子受体结构及信号传导机制的研究取得了长足的进展,下面就此方面的研究做一简要综述.
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呼吸医学重要新闻
新药研究动态选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗非小细胞肺癌表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶在细胞增殖、存活、粘附和转移等信号传导机制中发挥着重要作用.许多人类实体瘤[包括非小细胞肺癌(NSCLC)],表达或过度表达EGFR.EGFR可能参与肿瘤的生长和进展(如侵袭、转移和血管生成).因此,EGFR已成为抗肿瘤新药开发的一个热点.
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骨形态发生蛋白与牵引成骨新骨生成
骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein, BMP)在胚胎发育、骨折愈合及骨缺损修复的过程中发挥重要的调节作用,BMP调控成骨细胞的增殖和分化,促进新骨的生成和骨缺损的重建.近年来,由于牵引成骨技术的不断完善,特别是其在颅颌面外科领域的不断拓展,以及关于其分子机制研究的不断深入,BMP在牵引成骨新骨生成中的作用机理、信号传导机制以及基因治疗等方面的研究已成为一个新热点.本文就这方面的研究进展综述如下.
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Fas凋亡途径与肿瘤的免疫逃避
肿瘤的发生是多因数、多阶段的过程,其机制非常复杂.细胞死亡过程的紊乱已被证明与肿瘤的形成密切相关.近几年来,Fas/FasL系统介导细胞凋亡与肿瘤免疫逃避的研究取得了很大的研究进展.提出了Fas/FasL系统介导细胞凋亡障碍是肿瘤形成的重要原因.本文将就Fas系统与肿瘤的免疫逃避的研究进展作一简要综述.1 Fas-FasL与细胞凋亡 Fas、FasL是介导细胞凋亡的一对蛋白质.Fas蛋白属TNFR/NGFR超家属成员,是I型跨膜受体蛋白.人Fas基因定位于第10号染色体q24.1区,有8个内含子和9个外显子.人Fas有两种形式:膜结合型和可溶型,其区别在于有无跨膜区.可溶的sFas是由于交替拼接转录翻译所致.目前发现Fas有4个重要区域与死亡信号传导有关:胞外区2个,与FasL特异性结合的死亡信号激发域和抗Fas单克隆抗体作用域;胞浆区含有一个由70个aa组成的:"死亡域”(DD)和一个由15个aa组成的C-端"拯救域”(SD).FasL为Ⅱ型跨膜蛋白,属于TNF超家族.人FasL基因定位于1号染色体(1q23),有4个外显子3个内含子.FasL主要表达于激活T淋巴细胞、激活的B细胞、自然杀伤细胞和免疫赦免部位(如睾丸的基质细胞、角膜、虹膜、视网膜上皮细胞、神经元细胞、甲状腺细胞、唾液腺腺泡细胞)以及肿瘤细胞. 近几年来,Fas介导凋亡信号传导机制的研究取得了很大的进展,发现能降解多种蛋白质的羊胱天冬酶(Caspase)家族起着关键作用[1].现已发现13种Caspase,分为启动型和效应型二类:启动型Caspase接受死亡信号,启动调亡或激活下游分子;而效应型Caspase则降解细胞骨架、蛋白质、核酸.前者包括Caspase-8,9,10,后者包括Caspase-3,6,7.Caspase都是以酶原(procaspase)形式存在.Caspase具有自催化活性,并可催化其他procaspase的激活,从而构成了Caspase级联活化系统.胞浆内存在着介导膜Fas与Caspase的多种御接蛋白,如Fas相关死亡区蛋白(FADD)、丝氨酸激酶RIP等.御接蛋白的C-端有DD,N-端有死亡效应域(DED).FasL与Fas结合后,Fas通过C-端DD的相互作用,三聚化并使多个御接蛋白聚集到Fas上,形成诱导死亡信号复合体(DISC).细胞内的IL-1β转换酶样蛋白酶(FLICE,Caspase-8),其N-端含有两个与FADD中DED相似的串联区段,而C-端含有与Caspase相似的260个氨基酸的区段.通过DED的相互作用,FLICE与御接蛋白结合被征募到DISC.结合在DISC上的FLICE寡聚化并发生相互剪切自我活化形成Caspase-8.Caspase-8释放到胞浆中激活效应型Caspase-3,6,7,导致细胞凋亡.近研究发现,Caspase-8可把bcl-2家族的Bid切割成tBid,tBid能促进线粒体释放细胞色素c.释放到胞浆的cytc激活caspase-9,caspase-9再激活效应caspase,导致细胞凋亡[2].Yang等[3]发现了一种新的御接蛋白-Daxx,提出了Fas介导调亡信号传递的另一通路.Daxx与Fas的DD结合后,能激活JNK,引起caspase活化、细胞凋亡.FasL和Fas结合后,可激活膜鞘磷脂酶(Smase),降解鞘磷脂(sphingomyelin)产生可溶性的神经酰胺(ceramide),再激活caspase,诱导细胞凋亡[4].
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凋亡相关基因与脑缺血再灌注损伤
脑缺血再灌注损伤可诱导神经元的凋亡,但确切的机制还不清楚.在脑缺血损伤过程中,Caspase家族、Bcl-2家族、Fas/Fasl、P38MAPK、CHOP等基因被诱导和表达.Caspase家族各基因参与缺血神经元凋亡的信号传导,其中Caspase-3是调亡信号转导通路中重要的蛋白酶.Bcl-2基因家族包括促凋亡和抑凋亡基因,这两种基因相互协调,共同对缺血神经元的凋亡进行调控.Fas/Fasl、P38MAPK、CHOP等基因的过表达诱导缺血神经元的凋亡,可能参与缺血神经元凋亡的信号传导机制.
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胃泌素的生物活性及其信号传导通路
胃泌素(Gastrin)是一种由消化道G细胞分泌的胃肠激素,对调节消化道功能和维持其结构完整具有重要作用.通过对其信号传导机制的研究,将有助于我们了解其生物学活性的本质.胃泌素是一类主要由胃肠道G细胞合成、释放的肽类激素.胃泌素的合成经历了前胃泌素(progastrin)、甘氨酸延伸型胃泌素(glycine-extended gastrin,G-Gly)和成熟胃泌素(gastrin amide)三个阶段.前两种胃泌素是胃泌素合成、加工过程中的中间产物,是未酰氨化的胃泌素(non-amidated gastrin,NAG),而成熟胃泌素是酰氨化胃泌素(amidatedgastrin).胃泌素家族成员既有各自的生物学活性,彼此之间也相互协调促进,共同发挥功能.众多学者对胃泌素发挥生物作用的细胞内信号传导通路进行了广泛而深入的研究.本文就胃泌素的合成释放、生物活性及信号传导通路作一综述.
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中性粒细胞趋化的细胞内信号传导机制的研究进展
中性粒细胞能够感受细胞趋化物2%浓度水平的差距,并将其转化为胞内信号分子较陡的梯度,沿着此浓度梯度细胞进行定向迁徙运动,通常称之为中性粒细胞的趋化性.参与细胞这种定向移动的机制被形象地称为中性粒细胞的"罗盘"(compass)机制[1].依靠细胞内信号放大机制,中性粒细胞形成了控制感受趋化物浓度梯度的信号传导通路,并沿着趋化物的浓度持续而精确地移动,从而到达炎症局灶[2,3].
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多巴胺及其受体在帕金森病中的作用机制
瑞典神经病理学家Carlsson于1958年首次提出多巴胺(dopamine,DA)是哺乳动物脑内独立的神经递质,引起了神经科学工作者的极大兴趣.经过近50年的相继研究和一些新技术,如脑内受体超敏、伏安法和微透析技术测定脑内神经递质、单光子发射断层扫描(single photon emission computed tomography,SPECT)和正电子发射扫描技术(positron emission tomography,PET)等应用于DA领域,人们认识到DA与锥体外系的运动调控和精神意识活动密切相关,参与缺血性脑损伤和DA神经元退变过程.近年来研究还发现可卡因、苯丙胺、阿片等药物成瘾性也与DA有关.本文着重从DA的神经毒性,DA受体超敏及其介导的脑内信号传导机制,DA转运体(dopamine transporter,DAT)的药理作用等方面,对DA在帕金森病(pakinson's disease,PD)的发病和药物治疗中的作用机制综述如下.
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CD28/PI3K在T细胞增殖、活化信号传递中的作用机制
TCR/CD3传导的抗原识别信号需要协同刺激信号才能使T淋巴细胞充分活化和增殖.在众多协同刺激分子中,CD28无疑是为重要的一个.CD28可与抗原提呈细胞(APC)上的B7-1(CD80)和B7-2(CD86)结合,启动协同刺激信号,并在提高T淋巴细胞的反应性、诱导抗凋亡基因的表达、增加细胞因子的分泌(尤其是IL-2)、促进T淋巴细胞与APC的结合和抑制T淋巴细胞的凋亡等方面起着重要的作用.CD28协同刺激作用是近年来的研究热点之一,有关CD28及下游的磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)活化参与的信号传导机制,已经有大量的研究报道,但尚未取得共识.
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β2-受体激动剂的新进展和临床评价
目前,市场上有20种β2受体激动剂(β2-agonists)类药物,不仅在支气管哮喘的治疗领域,而且在先兆流产、尿失禁等很多疾病的药物治疗领域里都占据了重要的位置.这类药物的作用点为β2受体,对β2受体蛋白遗传密码的分析很早就开始了,其立体构型或细胞内信号传导机制也已经比较清楚.近,β2受体遗传密码多型性方面的分析研究也在进展、可以预期将来会出现根据每个患者体质特征制定的个体化治疗方案.
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SMADs基因与消化系统肿瘤
TGF-β(转化生长因子-β)超家族成员对多种细胞生长与分化起重要调节作用.这些多肽生长因子能与Ⅰ型和Ⅱ型丝氨酸/苏氨酸激酶受体形成异源聚合物.具有组成性活性的Ⅱ型受体激酶使Ⅰ型受体GS域活化,激活Ⅰ型受体激酶,活化的Ⅰ型受体与下游底物互相作用 ,将信号传递下去.TGF-β超家族经受体的信号传导机制目前尚不清楚,但许多研究证实SMA Ds蛋白是受体复合物下游一类非常重要的信号分子,同时具有转录活化功能,可将TGF-β超家族信号直接从细胞膜传入细胞核,与基因表达偶联[1].本文就SMADs基因与肿瘤的发病机制,尤其是消化系统肿瘤作一综述.
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肾脏纤维化中间充质转分化的新观点
肾脏纤维化是各种慢性肾脏病(CKD)发展为慢性肾衰竭的共同途径[1].上皮间充质转分化(epithelial-mesenchymal transition,EMT),即上皮细胞分化为间充质细胞,是受损肾脏产生肌成纤维细胞终发生肾脏纤维化的关键.EMT的概念首先是在胚胎形成和肿瘤转移中提出[2,3].我们通常所说的EMT是指肾小管上皮细胞发生的转分化,但新研究证实内皮细胞和足细胞也可发生EMT[4-6],终导致蛋白尿和肾小球硬化.本文主要就肾脏纤维化中各种肾脏实质细胞的转分化以及EMT细胞内信号传导机制等方面做一综述.