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乳腺癌中肺耐药蛋白拓朴异构酶Ⅱ的表达及临床意义
肿瘤细胞多药耐药的形成是化疗成功的一大障碍.肿瘤耐药性主要包括4个方面:①多药耐药(MDR1)基因过度表达介导的,称为典型多药耐药;②由拓扑异构酶Ⅱ(DNA topoisomerase Ⅱ,TOPOⅡ)介导的,称为不典型多药耐药;③谷胱甘肽S转移酶的表达;④肺耐药蛋白(lung resistance protein,LRP)的表达.我们采用免疫组织化学法对80例乳腺癌LRP、TOPOⅡ进行检测,现报告如下.
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MT和LRP在胃癌中的表达及其临床意义
目的 探讨金属硫蛋白(MT)和肺耐药蛋白(LRP)在胃癌组织中的表达及意义.方法 应用免疫组织化学S-P法对58例术前未行化疗的癌组织切片中的LRP表达进行分析.结果 54例胃癌患者中,MT蛋白表达阳性率为59.2%,MT蛋白表达与癌组织浸润深度和癌组织分化程度有关;与淋巴结转移无关;LRP蛋白表达阳性率为74.13%,LRP蛋白表达与、淋巴结转移有关,与癌组织分化程度和癌组织浸润深度无关,MT和LRP两者无相关性.结论 胃癌组织中MT与癌组织浸润深度和癌组织分化程度有密切关系,LRP表达水平与淋巴结转移有密切关系,并且他们可能以不同的途径参与胃癌原发性多药耐药.
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浙贝母碱对A549/顺铂耐药肺癌细胞株核苷酸ERCC1基因及LRP表达的影响
目的 观察浙贝母碱对肺癌A549/顺铂(DDP)耐药细胞切除修复互补基因1(excision repair cross-com plementation 1,ERCC1)及肺耐药蛋白(lung resistant protein,LRP)表达的影响.方法 体外培养肺癌A549/DDP细胞,将对数生长期的细胞分为空白对照组、DDP组、川芎嗪组(DDP加川芎嗪)及浙贝母碱组(DDP加浙贝母碱).药物作用48 h后,采用RT-PCR法检测ERCC1 mRNA表达,细胞免疫荧光法检测细胞LRP表达水平.结果 DDP组与空白对照组ERCC-1 mRNA及LRP蛋白表达水平比较,差异无统计学意义(P＞0.05).与DDP组比较,川芎嗪及浙贝母碱组ERCC1 mRNA及LRP蛋白表达水平明显降低(P＜0.05);浙贝母碱组ERCC1 mRNA及LRP蛋白表达水平明显低于川芎嗪组(P＜0.05).结论 浙贝母碱可逆转肺癌A549/DDP细胞株的多药耐药,其作用机制可能与抑制ERCC1mRNA表达及LRP表达有关.
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p21WAF1和LRP在152例乳腺癌中的表达及其预后价值
目的探讨在乳腺癌中的表达及其预后意义.方法运用免疫组化S-P法检测152例乳腺癌组织p21WAFI LRP的表达水平.结果在152例乳腺癌组织中 p21wAFI ( + )61例(40.1%),其中低表达43例(70.5%),高表达18例(29.5%);LRP(+)122例(80.2%);p21wAFI的表达与乳腺癌组织腺管形成(P＜0.01)、细胞核多形性(P＜0.01)、核分裂象计数(P＜0.01)和组织学分级(P＜0.01)呈正相关.淋巴结转移组LRP的阳性率(88.6%)明显高于无转移组(73.2%).单因素预后分析显示,p21WAFI高表达组生存期低于低表达及无表达组(P＜0.01),p21wAFI(-)/(-)组生存期明显高于p21wAFI(+)/LRP(+)组(P＜0.01).结论①p21wAFI不能提高阳性乳腺癌患者的生存期,可能与其调控方向有关;②LRP阳性乳腺癌细胞更容易发生淋巴结转移.
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肺耐药蛋白基因和多药耐药相关蛋白基因在急性白血病骨髓细胞中的表达及临床意义
为了研究肺耐药蛋白基因和多药耐药相关蛋白基因在急性白血病骨髓细胞中的表达及其临床意义,采用半定量逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)技术检测初治急性白血病、复发难治白血病及正常对照骨髓细胞肺耐药蛋白基因(lung resistance protein, LRP)及多药耐药相关蛋白基因(multidrug resistance protein, MRP)的表达.结果显示,正常对照骨髓细胞LRP表达阴性,初治急性髓细胞白血病(AML)组及复发难治组LRP表达水平与正常对照组相比明显升高,增高的LRP mRNA水平与对初次化疗不敏感及预后差有关,LRP表达阳性患者的完全缓解率明显低于表达阴性者.经直线相关分析发现,LRP表达与MRP表达水平成正相关.结论: LRP可能是一项新的耐药指标,其高表达与急性髓细胞白血病的疗效及预后密切相关,同时检测LRP和MRP的表达可以指导治疗,估计预后.
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非小细胞肺癌耐药相关蛋白与端粒酶逆转录酶、凋亡相关基因蛋白的关系
在前列腺癌、神经母细胞瘤及消化系统肿瘤中均已证实人端粒酶逆转录酶(hTERT)与化疗疗效有关.随着对细胞凋亡研究的深入,人们认识到细胞凋亡是肿瘤细胞在接受各种抗肿瘤药物后的死亡机制,它的抑制可能是带有更普遍性的耐药机制.本研究中我们探讨未治疗的非小细胞肺癌(NSCLC)中端粒酶hTERT mRNA、细胞凋亡基因产物突变型p53、bcl-2蛋白的表达与多药耐药相关蛋白(MRP)、肺耐药蛋白(LRP)的关系及意义.
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血管内皮生长因子受体、肺耐药蛋白和半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶在肺癌中的表达及相关性研究
目的 探讨血管内皮生长因子受体(FLK-1)、肺耐药蛋白(1ung resistance protein,LRP)及半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶(Caspase-3)中的表达及临床意义.方法 采用免疫组织化学(SP)法检测FLK-1、LRP、caSpase-3在63例肺癌和12例正常肺组织中的表达.结果 ①63例肺癌中FLK-1、LRP和Caspase-3阳性表达率分别为52.3%、60.3%和61.9%.②FLK-1的表达水平在肺癌组织不同临床TNM分期以及有无淋巴结转移间比较差异均有显著性(P＜0.05),在不同病理分级和病理类型间比较差异无显著性(P＞0.05).③LRP的表达水平在肺癌组织不同病理分级、病理类型以及有无淋巴结转移间比较差异均有显著性(P＜0.05),在不同临床TNM分期间比较差异无显著性(P＞0.05).④Caspase-3表达水平在不同病理分级以及淋巴结转移间比较差异均有显著性(P＜0.05),在非小细胞与小细胞肺癌之间差异无显著性,但在鳞癌中的阳性表达率显著高于腺癌,在不同临床TNM分期间比较差异无显著性(P＞0.05).⑤FLK-1、LR.P、caspase-3三者之间无明显相关性.结论 检测FLK-1、LILP、caspase-3的表达水平,对肺癌的诊治及判断预后有重要意义.
关键词： 肺癌 血管内皮生长因子受体 肺耐药蛋白 半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶 -
99Tcm-MIBI在癌组织中的摄取与跨膜电位或肺耐药蛋白相关性
目的探讨99Tcm-MIBI检测肺腺癌A549DDP细胞的耐药性的机制.方法用MTT法检测顺铂对敏感A549细胞的IC50及有或无顺铂再处理后的A549DDP细胞的IC50.将上述细胞注入裸鼠皮下建立模型后,用99Tcm-MIBI进行SPECT显像,以免疫组化方法检测移植瘤细胞的LRP蛋白表达,流式细胞仪检测癌细胞的跨膜电位.结果顺铂对A549细胞、A549DDP细胞的IC50分别为24、325、182 μM.A549裸鼠99Tcm-MIBI 显像可见瘤块放射性浓聚影,A549DDP裸鼠亦可见瘤块的放射性浓聚影,其放射性浓度较前者明显减淡(P<0.05).A549移植瘤细胞LRP蛋白呈阴性,无顺铂再处理的A549DDP移植瘤细胞LRP蛋白表达呈阳性,顺铂再处理的A549DDP移植瘤细胞LRP蛋白表达呈强阳性,三者间有显著性差异(P＜0.01).各组细胞的LRP蛋白的表达与99Tcm-MIBI摄取值呈弱的负相关(r＝-0.59,P＜0.05).三种细胞跨膜电位有显著性差异,跨膜电位与99Tcm-MIBI 摄取值呈较强的负相关(r＝-0.71,P＝0.005).结论 99Tcm-MIBI检测肺腺癌耐药的A549DDP细胞的耐药性与细胞的跨膜电位关系密切,能在某种程度上反映肺癌LRP蛋白的表达.
关键词： 99Tcm-MIBI 耐药 跨膜电位 肺耐药蛋白 -
白血病耐药相关细胞信号转导通路研究进展
白血病是恶性血液病，化疗在治疗中占据着不可替代的地位。化疗可以使多数患者获得缓解，甚至治愈，但终仍有大部分患者因耐药所致化疗失败而死亡。白血病耐药类型大致可分为内源性和获得性，前者是白血病治疗前就存在对某种或多种化疗药物无反应性，后者则是化疗诱导的耐药性［1］。根据耐药谱不同，又可分为单药耐药（ primary drug resistance ，PDR）和多药耐药（multidrug resistance，MDR）。 PDR只对单一药物耐药而对其他化疗药物仍保持敏感；MDR又称为多向性耐药（ pleiotropic drug resistance ），即对多种结构、功能及作用机制均不同的化疗药物产生交叉耐受。 MDR发生与多种因素有关，涉及白血病细胞的多药耐药基因（ MDR1）及其编码的糖蛋白（ P-gp）、多药耐药相关蛋白（ MRP1-6）、谷胱甘肽过氧化物酶（ GSH ）、谷胱甘肽S转移酶（GST）、拓扑异构酶Ⅱ（Topo Ⅱ）、肺耐药蛋白（LRP）、热休克蛋白（ HSP）、金属硫蛋白（ MT）、O6烷基鸟嘌呤-DNA-烷基转移酶（ O6 AGT）、胸苷酸合成酶（ TS）、二氢叶酸还原酶（ DHFR）等。白血病耐药的机制非常复杂，对抗白血病耐药的方法也很多，如采用联合用药改进化疗方案、应用耐药逆转药、免疫调节、基因治疗。肿瘤细胞表达耐药相关蛋白和产生耐药，受到信号转导通路调控，主要涉及丝裂原活化蛋白激酶（ mitogen-activated protein kinase，MAPK）、蛋白激酶C（PKC）、细胞凋亡相关蛋白、NF-κB家族蛋白、磷脂酰肌醇3激酶（ phosphatidy1inositol3-ki-nase，PI3K）、热休克蛋白、Ras蛋白等。
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COX-2与LRP在胃癌组织中的表达及其意义
目的: 观察环氧合酶-2(cyclooxygenase -2,COX-2)及肺耐药蛋白(lung resistance protein,LRP)在胃癌组织中的表达, 探讨COX-2介导胃癌耐药与LRP的关系.方法: 采用免疫组织化学法, 检测63例胃癌标本与30例非胃癌胃组织中COX-2和LRP的表达, 并分析其表达与胃癌的组织学类型、分化程度、淋巴结转移及与患者的年龄、性别的关系.结果: COX-2和LRP在胃癌组织中阳性表达率高于非胃癌胃组织(87.3% vs 53.3%, 66.7% vs43.3%, 均P<0.05). 胃癌组织中COX-2和LRP的表达与患者的年龄、性别及组织的分化程度、浸润深度等无明显关系; COX-2在淋巴结转移患者的阳性表达率明显高于无转移者(100% vs 69.2%, P<0.05), 而LRP的表达与淋巴结转移无明显关系. 在胃癌组织中COX-2与LRP的表达呈正相关( r = 0.033, P<0.05).结论: LRP可能是引起胃癌原发性耐药的耐药蛋白之一; COX-2可能通过影响LRP的表达介导胃癌耐药性的发生.
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肠道肿瘤多药耐药相关蛋白和肺耐药蛋白表达的临床意义
mdrl基因编码的P-糖蛋白过度表达是肿瘤产生多药耐药(multidrug resistance, MDR)的重要机制之一,近研究又发现了两个与MDR有关的跨膜转运蛋白-多药耐药相关蛋白(multidrug resistance-associated protein, MRP)和肺耐药蛋白(lung resistance protein, LRP). 本文研究MRP和LRP在胃肠道肿瘤中的表达及其临床意义.
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亚砷酸对肺癌细胞凋亡及LRP基因表达影响的体外研究
目的观察亚砷酸(As2O3)对人肺腺癌的诱导凋亡作用及对LRP基因表达的影响及可能机制.方法选用人肺腺癌A549细胞系,应用体外细胞培养法,流式细胞术检测As2O3对人肺腺癌的诱导凋亡作用;用逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)方法检测LRPmRNA的表达.结果不同浓度的As2O3均可诱导A549细胞凋亡.1.0μmol/L、2.0μmol/L的As2O3可下调LRPmRNA的表达.结论As2O3诱导肿瘤细胞凋亡作用主要是通过下调LRPmRNA表达有密切关系.
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肺耐药蛋白和拓扑异构酶Ⅱ在胆囊癌和胆管癌组织中的表达
目的 探讨多药耐药(MDR)基因产物肺耐药蛋白(LRP)、DNA拓扑异构酶Ⅱ(TopoⅡ)在胆囊癌和胆管癌中的表达及其与耐药的关系.方法 采用免疫组化的方法 (IHC)检测18例胆囊癌和36例胆管癌的上述两个指标的表达情况.结果 在胆囊癌LRP、TopoⅡ的表达的阳性率分别为77.8%、83.3%,在胆管癌中表达的阳性率为75.0%和91.7%,显著高于对照组的23.1%和30.8%(P<0.05).除LRP、Topo Ⅱ的表达在胆管癌年龄>60岁组显著高于≤60岁组(P<0.05)之外,LRP、TopoⅡ与性别、年龄、病理分期、病理类型、分化程度、淋巴结转移无关(P>0.05).结论 LRP、TopoⅡ在未经化疗的胆囊癌和胆管癌组织中均有不同程度的高表达;胆囊癌和胆管癌的原发性多药耐药与LRP有关,应用TopoⅡ抑制剂治疗可能提高胆道癌的化疗效果.
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肿瘤多药耐药蛋白MRP1、LRP和GST-π在胆囊和胆管癌组织中的表达
目的 探讨多药耐药(MDR)基因产物多药耐药相关蛋白(MRP1)、肺耐药蛋白(LRP)和谷胱甘肽S-转移酶-π(GST-π)在胆囊癌和胆管癌中的表达及其与耐药的关系.方法 采用免疫组化的方法(IHC)检测实验组18例胆囊癌、36例胆管癌及对照组13例胆囊胆管炎症组织中MRP1、LRP及GST-π的表达情况,采用x2检验和Spearman检验. 结果 MRP.、LRP和GST-π在胆囊癌组织中的表达阳性率分别72%(13/18)、78%(14/18)和61%(11/18),在胆管癌组织中的表达阳性率为86%(31/36)、75%(27/36)和69%(25/36),显著高于对照组的23%(3/13)、23%(3/13)和23%(3/13)(x2=4.5,P＜0.05).LRP在胆管癌年龄大于60岁组的表达阳性率93%(13/14)显著高于小于60岁组的64%(14/22)(X2=3.9,P＜0.05).上述指标与性别、年龄、病理分期、病理类型、分化程度和淋巴结转移均无明显相关(P>0.05);MRP,和GST-π在胆囊癌和胆管癌的表达具有相关性,Spearman系数=0.569(P＜0.05).结论 MRP.、LRP、GST-π在未经过化疗的胆囊癌和胆管癌组织中均有不同程度的高表达;胆囊癌和胆管癌的原发性多药耐药可能与MRP1、LRP、GST-π有关.
关键词： 胆囊肿瘤 胆管肿瘤 多药耐药相关蛋白质类 肺耐药蛋白 谷胱苷肽S-转移酶-π -
非小细胞肺癌组织LRP和p53表达及其与新辅助化疗关系的研究
目的:了解非小细胞肺癌(NSCLC)患者LRP和p53的表达与含铂方案新辅助化疗的疗效以及预后之间的关系.方法:通过免疫组化方法研究43例Ⅲ期NSCLC化疗前后肺癌标本LRP和p53的表达,并分析上述指标的表达与新辅助化疗疗效以及生存期的关系.结果:在化疗前后的成对标本中,化疗后肺癌标本LRP和p53的表达[LRP为74.42%(32/43),p53为72.09%(31/43)],明显高于化疗前[LRP为46.51%(20/43),p53为48.84%(21/43)].LRP阳性组化疗有效率为40%(8/20),LRP阴性组73.91%(17/23),LRP表达与化疗有效率呈负相关,P＝0.033.p53阳性组化疗有效率76.19%(16/21),p53阴性组40.91%(9/22),p53表达与化疗有效率正相关,P＝0.031.结论:Ⅲ期NSCLC化疗前LRP和p53表达有助预测含铂方案新辅助化疗的疗效.
关键词： 癌 非小细胞肺/药物疗法 肺耐药蛋白 基因 P53 -
非霍奇金淋巴瘤多药耐药的实验研究
目的 探讨初发非霍奇金淋巴瘤(NHL)mdrl mRNA及多药耐药蛋白P糖蛋白(P-gp)、肺耐药蛋白(LRP)和多药耐药相关蛋白(MRP)的表达频率及临床意义.方法 采用逆转录多聚酶链反应(RT-PCR)半定量方法检测41例初治NHL患者淋巴结活组织中瘤细胞mdrl mRNA的表达,采用流式细胞仪免疫荧光法检测P-gP、LRP、MRP的表达,以13例反应性增生淋巴结患者作为对照组.并分析多药耐药蛋白表达与NHL临床特征的关系.结果 41例NHL患者中,11例mdrl mRNA表达阳性,8例P-gP表达阳性,7例MRP表达阳性,15例LRP表达阳性.NHL组与对照组比较,MRP阳性率差异无统计学意义(P=0.887),LRP阳性率明显增高(P=0.047).NHL患者淋巴结组织P-gP、MRP、LRP表达两两之间均不存在相关关系,P-gP表达与mdrl mRNA表达正相关(r=0.396,P=0.01).P-gP表达与临床分期、LDH水平有关(均P<0.05),而与恶性分级无关.MRP表达与临床分期、恶性分级、血清乳酸脱氢酶(LDH)水平均无关(均P>0.05),而LRP表达与三者均有关(均P<0.05).P-gP和LRP表达阳性患者的完全缓解(CR)率分别为37.5%和53.3%,低于阴性表达者(均P<0.05),化疗疗效较差,而MRP表达与化疗疗效无关.结论 P-gP、LRP可能是NHL原发耐药的主要因素,影响NHL患者的化疗疗效,而MBP与NHL原发耐药无关,不影响NHL患者的化疗疗效.
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胃癌中P-糖蛋白、多药耐药相关蛋白、肺耐药蛋白的表达及其意义
目的 检测胃癌组织中P-糖蛋白(P-gp)、多药耐药相关蛋白(MRP)、肺耐药蛋白(LRP)的表达,分析其与胃癌临床病理因素的关系.方法 采用免疫组织化学SP法对59例胃癌患者癌组织进行研究.结果 在59例胃癌患者中P-gp阳性率高[86.4%(51例)],其次为LRP[84.7%(50例)],二者呈正相关(r=0.803);MRP阳性率低[27.1%(16例)].P-gp、MRP、LRP与分化程度无关(均P＞0.05).P-gp与临床分期呈正相关(r=0.742),MRP、LRP均与胃癌浸润深度、淋巴结转移与否及分化程度无关.结论 P-gp、MRP、LRP在未接受化疗胃癌组织中高表达,提示胃癌中存在P-gp、MRP、LRP介导的原发性耐药.
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乳腺癌LRP,GST-π的表达研究
目的 研究LRP,GST-π在乳腺癌中的表达.方法应用免疫组化S-P法,对90例乳腺浸润性导管癌患者的LRP,GST-π进行检测.结果LRP表达阳性率为80.0%(72/90),临床Ⅱ,Ⅲ期表达率显著高于Ⅰ期,GST-π表达阳性率为64.44%(58/90),临床Ⅲ期表达率显著高于Ⅰ,Ⅱ期.LRP与GST-π间有明显相关性.结论联合检测乳腺癌LRP,GST-π对化疗药物的选择具有指导作用,对预后的判断有参考价值.
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多药耐药相关基因在胃癌的表达
检测从未接受过化疗的胃癌病人胃癌组织及癌旁组织的酸性谷胱甘肽S-转移酶（GST-π）基因、多药耐药相关蛋白(MRP)基因、肺耐药蛋白（LRP）基因和多药耐药基因1(MDR1)。 使用半定量逆转录聚合链酶反应（RT-PCR）方法。结果显示，在胃癌组织中，GST-π、MRP、LRP和MDR1表达阳性率分别为36.00%、12.00%、10.00%和10.00%，均显著高于癌旁组织中的表达，表达的总阳性率达46.00%。说明上述4种基因在未化疗过的胃癌组织中均有不同程度的高表达；但它们之间无共表达。近半数的胃癌病人可能存在固有性耐药。
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塑化剂双酚A在肺癌细胞中诱导肺耐药蛋白的表达和耐药作用的体外实验
目的 探讨塑化剂双酚A(bisphenol A,BPA)对肺癌细胞中人肺耐药蛋白(lung resistance protein,LRP)和化疗药多药耐药作用(multi-drug resistance,MDR)的影响.方法 利用系列浓度梯度的BPA处理肺癌细胞系A549,酶联免疫印迹实验(ELISA)检测BPA对LRP表达的影响,计算其作用的EC50值.使用EC50浓度的BPA预处理A549细胞后,配置系列浓度梯度的抗肿瘤药物处理A549细胞,计算其杀伤细胞的IC50值.蛋白印迹实验(Western blot)验证EC50浓度的BPA对LRP蛋白表达的诱导作用,以及LRP在耐药细胞株A549/ADR中的表达水平.进一步实验使用脂质体转染LRP的小干扰RNA(siRNA)降低LRP蛋白的表达,讨论LRP在肺癌细胞MDR中的意义.结果 ELISA实验结果显示,BPA诱导A549细胞中LRP蛋白表达的EC50值为(0.55±0.12)μmol/L;EC50值的BPA能够下调抗肿瘤药物紫杉醇(Paclitaxel)、吉西他滨(Gemcitabine)和吉非替尼(Gefitinib)对A549细胞的杀伤作用,其IC50值从(0.08±0.01)μmol/L、(0.45±0.05)μmol/L和(1.36±0.22)μmol/L上调为(0.67±0.11)μmol/L、(2.75±0.33)μmol/L和(5.82±0.41)μmol/L,诱导的耐药倍数为7.12、6.11和4.28;Western blot实验的结果显示,A549/ADR细胞中LRP蛋白的表达水平显著高于A549.利用siRNA降低LRP的表达能够诱导A549/ADR细胞对Paclitaxel、Gemcitabine和Gefitinib的敏感性,IC50值从(0.59±0.07)μmol/L、(3.95±0.66)μmol/L和(8.72±0.71)μ mol/L下调至(0.15±0.06)μmol/L、(0.86±0.14)μmol/L和(1.99±0.54)μmol/L.结论 BPA能够在肺癌细胞中诱导LRP蛋白的表达,是肺癌MDR的潜在诱导因素.
