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基因多态性影响伊立替康疗效及毒性作用的研究进展
伊立替康与氟尿嘧啶、亚叶酸联合用于转移性结肠直肠癌的一线治疗,或用于转移性结直肠癌复发和恶化的治疗,其治疗过程中主要的不良反应为骨髓抑制和迟发型腹泻.伊立替康的体内代谢过程复杂,涉及众多药物代谢酶和药物转运蛋白,如羧酸酯酶、细胞色素P450 3A酶、尿苷二磷酸葡醛酰转移酶、ATP-依赖性转运蛋白,且存在药酶多态性现象,药动学和药效学个体差异大.文中主要综述近年来伊立替康体内代谢酶和膜转运蛋白基因多态性对其疗效及毒性作用影响的研究进展.
关键词： 伊立替康 药物代谢 基因多态性 尿苷二磷酸葡醛酰转移酶 -
UGT1A1*28基因多态性联合SN-38药代动力学检测在进展期结直肠癌以伊立替康为基础的二线治疗中的应用
目的:回顾性分析2010年6月-2012年1月来自于多家医疗中心的69例进展期结直肠癌接受以伊立替康(irinotecan,CPT-11)为基础的二线联合化疗患者的尿苷二磷酸葡醛酰转移酶1A1 (uridine diphosphateglucuronosyl transferase 1A1,UGT1A1)*28基因多态性的表达情况,探讨UGT1A1*28 (TA)6/(TA)6和(TA)6/(TA)7型患者接受CPT-11治疗后的葡萄糖醛酸化SN-38(SN-38 glucuronide,SN-38G)峰浓度和谷浓度与不良反应和疗效之间的关系.方法:这是一项多中心的回顾性研究.研究对象为2010年6月-2012年1月接受以CPT-11为基础的二线联合化疗的69例进展期结直肠癌患者.化疗之前,检测UGT1A1基因多态性;在CPT-11化疗1.5和49.0 h时,应用高效液相色谱法检测SN-38血药浓度.观察近期疗效和不良反应,采用逐步回归分析法分析不同的UGT1A1*28基因型患者SN-38血药浓度与近期疗效和不良反应的关系.结果:69例患者中,(TA)6/(TA)6型45例(65.22％),(TA)6/(TA)7型24例(34.78％),未发现(TA)7/(TA)7型.CPT-11治疗后,(TA)6/(TA)7型患者的SN-38平均峰浓度和谷浓度均高于(TA)6/(TA)6型患者(P=0.001,P=0.000).逐步回归分析结果显示,(TA)6/(TA)6型患者的SN-38峰浓度与无病生存期相关,SN-38谷浓度与近期疗效相关;而(TA)6/(TA)7型患者的SN-38峰浓度与骨髓抑制相关,SN-38谷浓度与治疗后血浆总胆红素水平和迟发性腹泻相关.(TA)6/(TA)6型患者SN-38峰浓度＞43.20 ng/mL和谷浓度＞9.41 ng/mL的中位无进展生存期优于SN-38峰浓度≤43.20 ng/mL (6.0和4.6个月,x2=25.57,P=0.00)和谷浓度≤9.41 ng/mL的患者(6.0和5.2个月,x2=6.81,P=0.01).(TA)6/(TA)7型患者SN-38峰浓度＞50.60 ng/mL和谷浓度＞16.29 ng/mL的中位无进展生存期并不明显优于SN-38峰浓度≤50.60 ng/mL(7.0和6.0个月,x2=0.18,P=0.67)和谷浓度≤16.29 ng/mL的患者(6.0和7.3个月,x2=0.56,P=0.46),而骨髓抑制发生率(P=0.02,P=0.02)和迟发性腹泻发生率(P=0.04,P=0.03)较高.结论:进展期结直肠癌患者以UGT1A1*28 (TA)6/(TA)6型和(TA)6/(TA)7型占绝大多数.对于(TA)6/(TA)6型患者,如果CPT-11化疗后SN-38峰浓度≤43.20 ng/mL或谷浓度≤9.41 ng/mL,可逐步增加CPT-11剂量以提高治疗效果;对于(TA)6/(TA)7型患者,如果CPT-11化疗后SN-38峰浓度＞50.60 ng/mL或谷浓度＞16.29 ng/mL者,可适当减少CPT-11剂量以减轻不良反应,而不影响化疗效果.
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282例结直肠癌患者UGT1A1 * 28基因多态性分析
目的 分析结直肠癌患者尿苷二磷酸葡醛酰转移酶1A1(UGT1A1)* 28基因多态性,以期能为结直肠癌的个体化治疗提供指导.方法 采用聚合酶链反应(PCR)-测序的方法分析282例结直肠癌患者UGT1A1* 28基因多态性.结果 在282例结直肠癌患者中,携带TA 6/6、TA 6/7、TA 7/7基因型的患者分别占82.27％ 、17.38％、0.35％;在164例男性患者中,携带TA 6/6、TA 6/7、TA 7/7基因型的患者分别占79.88％、19.51％、0.61％;在118例女性患者中,携带TA 6/6、TA 6/7、TA 7/7基因型的患者分别占85.60％、14.40％、0.00％.在31例年轻患者中,携带TA 6/6、TA 6/7、TA 7/7基因型的患者分别占83.87％、16.13％、0.00％;在105例中年患者中,携带TA 6/6、TA 6/7、TA 7/7基因型的患者分别占81.91％、17.14％、0.95％;在146例老年患者中,携带TA 6/6、TA 6/7、TA 7/7基因型的患者分别占82.19％、17.81％、0.00％.结论 结直肠癌患者UGT1A1* 28基因多态性主要为TA 6/6,TA 7/7基因型主要存在于中年男性患者中.
关键词： 结直肠癌 尿苷二磷酸葡醛酰转移酶 基因多态性
