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入免疫缺陷病毒1型蛋白酶抑制剂的微生物筛选模型的建立
目的采用基因工程方法,建立人免疫缺陷病毒1型蛋白酶(HIV-1 PR)的微生物检测法.用以筛选抗HIV PR抑制剂.方法合成编码HIV-1 PR识别序列24 bp低聚核苷酸片段,并将其插入质粒pBR322四环素耐药基因tetr,经亚克隆构建含突变之四环素耐药基因mtett的pACYC184M.以后者转染含HIV-1 PR表达载体(pPOLO)的大肠杆菌,构建能同时表达四环素耐药蛋白及HIV-1 PR之工程菌(TLV331).结果在选择培养基内,TLV331生长受HIV-1 PR控制,HIV-1 PR表达时可破坏TLV331四环素抗性;HIV-1 PR活性受到抑制时,其四环素抗性则恢复.此特性经HIV-1 PR的已知抑制剂验证并以该法对31个化学合成样品进行筛选.结论通过基因工程方法建立了HIV-1 PR的微生物检测法,该法可作为抗HIV PR抑制剂之初筛模型.
关键词： HIV-1蛋白酶 四环素抗性基因 HIV-1蛋白酶抑制剂 -
传统中药数据库中HIV-1蛋白酶抑制剂计算机虚拟筛选
目的:运用计算机虚拟筛选技术从传统中药数据库(TCMSP)中快速搜索HIV-1蛋白酶(Protease,PR)的中药小分子抑制剂.方法:采用Scripps研究所的AutoDock Vina软件,对蛋白质晶体结构数据库PDB中PR与小分子抑制剂沙奎那韦(Saquinavir)形成的复合物(PDB代码:1HXB)三维结构活性部位进行分析,基于传统中药配体库进行分子对接初次筛选.综合运用传统中药系统药理学数据库及分析平台TCMSP及Accelrys公司开发的Discovery Studio 2.5分子模拟软件包内TOPKAT模块计算药代动力学参数和毒性预测对分子对接结果进行2次筛选.结果:以原配体(沙奎那韦)为阳性对照,筛选出传统中药库TCMSP中2个类药性良好的化学成分与PR亲和力高于上市的抗艾滋病药物沙奎那韦的天然小分子化合物,并且确定了它们的中草药来源.结论:该研究结果可促进从传统中药库中提取、设计以及实验合成新的抗艾滋病药物.
关键词： HIV-1蛋白酶抑制剂 虚拟筛选 传统中药 -
抗耐药性HIV-1蛋白酶抑制剂的分子设计策略
在抗艾滋病化学治疗中,HIV-1蛋白酶抑制剂发挥着重要的作用,但是随着HIV-1病毒不断变异产生的耐药性,如何开发出抗耐药性的HIV-1蛋白酶抑制剂已成为抗艾滋病药物研发的热点.同时,多种抗耐药性HIV-1蛋白酶抑制剂的分子设计策略被提出并用于抗艾滋病药物研究,这些策略包括:基于"底物包膜"假说的设计策略、大限度增加抑制剂与HIV-1蛋白酶的亲和力和寻找新作用部位的抑制剂.本文对这些分子设计策略在艾滋病药物研究与开发上的应用进行综述,以期为药物研究工作者提供思路与方法.
关键词： 抗耐药性 HIV-1蛋白酶抑制剂 分子设计
