药物分子设计的策略:论药效团和骨架迁越
摘要： 药物分子是由药效团和结构骨架构成的,药效团是由不连续的离散的原子、基团或片断所构成,但需结合在分子骨架上,形成具体的分子.骨架具有连续性,相同的药效团附着在不同的分子骨架上,构成了作用于同一靶标而结构多样的化合物.骨架依据受体的柔性和可塑性形成了"杂乱性"的空间,显示了受体结合部位的杂乱性.杂乱性越大,可容纳的配体分子的结构多样性就越多,意味着结构修饰与变换的余地大,成药的机会多.由苗头化合物演化成先导物,进而优化成候选药物,这由化合物变革成安全、有效、稳定、可控的药物过程就是保持药效团、变换分子骨架、修饰基团和边链的过程.结构骨架的变化可分为3个层次:以电子等排原理变换骨架结构;以优势结构为导向变换骨架结构;以结构一活性演化的方式变换骨架结构,即骨架迁越.骨架迁越的目的 是改善分子的物化、药代、稳定性和赋予分子的结构新颖性.该文以实例阐述了骨架变换的方法与技巧.
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美仑孕酮醋酸酯的合成新工艺
目的合成美仑孕酮醋酸酯.方法以双烯醇酮醋酸酯为原料经过环合、热解、环氧化、开环氧环、破环氧环、水解、氧化、Mannich反应、消除、转位等9步反应合成美仑孕酮醋酸酯.结果与结论目标化合物经红外光谱、核磁共振氢谱、质谱及元素分析确证其化学结构.
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5α-还原酶抑制剂爱普列特的合成研究
目的改善5α-还原酶抑制剂爱普列特的合成方法.方法通过引入一种溴化物关键性中间体,以3β-羟基-5-烯-孕甾-20-酮为原料,经6步反应合成了爱普列特,总产率为45%.结果 通过本路线已合成高纯度公斤级产品.结论 该法可应用于工业规模生产.
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四氢苯并咪唑类衍生物的合成及其环氧合酶-2抑制活性
目的 寻找新型不良反应小的环氧合酶-2(COX-2)选择性抑制剂.方法 结合典型COX-2选择性抑制剂基本结构特征,设计并合成一系列新型四氢苯并咪唑类化合物.采用化学发光法测试化合物对环氧合酶-2的抑制活性.结果与结论 设计并合成了13个新型四氢苯并咪唑类化合物,其结构经元素分析、1H-NMR、13C-NMR和MS确证,所有化合物均未见文献报道.部分化合物对环氧合酶-2的抑制活性结果表明,化合物1、3、6对COX-2有一定的抑制作用.
关键词： 药物化学 化合物制备 化学合成 COX-2选择性抑制剂 四氢苯并咪唑类衍生物 -
抗过敏药盐酸奥洛他定的合成工艺研究
目的合成新型抗过敏药盐酸奥洛他定.方法以对羟基苯乙酸和苯酞为原料,经亲核取代、脱水环合、Wittig反应、成盐制备盐酸奥洛他定.结果目标化合物的结构经氢谱、质谱确证,总收率约5.9%.结论改进了合成路线,为进一步工业生产和临床应用打下基础.
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含氧叔丁基三唑醇类化合物的合成及其体外抗真菌活性
目的 设计合成含氧取代的叔丁基三唑醇类化合物并研究其体外抗真菌活性.方法 以一氯频那酮为起始原料经多步反应合成目标化合物,化合物结构经1H-NMR谱、IR谱确证;选择8种真菌为实验菌株,按国际标准抗真菌敏感性实验方法测定体外抑菌活性.结果与结论 合成了12个新化合物.所有目标化合物对8种真菌均具有一定的抑制作用.可以将现有的三唑醇类抗真菌药物结构中的2,4-二氟苯基替换成其他疏水性基团来设计抗真菌化合物.
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花椒毒素的合成工艺改进
目的合成花椒毒素.方法连苯三酚为原料,经甲酯化、傅-克反应、氯甲基化得到2-氯-2′-羟基-3′,4′-二甲氧基-5′-氯甲基苯乙酮.再经环合、硼氢化钠还原得6,7-二甲氧基5-羟甲基苯并呋喃,然后用选择性氧化剂PCC将其结构上的伯醇羟基氧化为醛,三氯化铝脱甲基得6-羟基-7-甲氧基-5-甲酰基苯并呋喃.后经过Knoevenagel反应,脱羧,得到花椒毒素,并用1H-NMR、MS以及IR验证产物结构.结果结构确证为花椒毒素,总收率约9.0%,纯度99%以上.结论该工艺路线合成花椒毒素是有效的、可行的,且成本较低.
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2',4″-O-二(三甲基硅)红霉素A肟的合成研究
目的深入研究2′,4″-O-二(三甲基硅)红霉素A肟(EMAO)的合成反应.方法通过对反应过程的监测和产品分析,考察溶剂、硅烷化试剂、催化剂对反应的影响,研究Z、E异构体的反应活性.结果反应可在室温下进行,CH3CN作溶剂好,用量是EMAO的5～6倍(体积与质量比);硅烷化试剂HMDS为EMAO的3倍摩尔质量较好;催化剂Py*HCl和NH4Cl分别为EMAO的0.3～0.5倍和1.2～1.5倍摩尔质量较好.产品收率达95%,纯度达90%.结论 EMAO的2′、4″位的两个羟基硅烷化反应是分步进行的,反应活性E-EMAO大于Z-EMAO.优化反应后产品收率和纯度较文献均有显著提高.
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分蘖葱头中甾体皂苷成分的分离与鉴定
目的研究分蘖葱头中甾体皂苷类化学成分.方法利用葡聚糖凝胶及硅胶柱色谱等方法进行分离纯化,通过理化常数测定及光谱分析鉴定了4个化合物的结构.结果从分蘖葱头中分离得到4个甾体皂苷类化合物,确定其结构分别为(25S)-鲁斯可苷元1-O-a-L-吡晡鼠李糖基(1→2)-α-L-吡喃阿拉伯糖苷(Ⅰ)、(25R)-鲁斯可苷元1-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)-a-L-吡喃阿拉伯糖苷(Ⅱ)、(25R)-鲁斯可苷元1-O-a-L-吡喃鼠李糖基(1→2)-β-D-吡喃半乳糖苷(Ⅲ)、(25S)-鲁斯可苷元1-O-a-L-吡喃鼠李糖基(1→2)-β-D-吡哺半乳糖苷(Ⅳ).结论化合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ均首次从该植物中分得.
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中药蜂房的化学成分研究
目的 研究中药蜂房(nidus vespae)的化学成分.方法 利用各种色谱技术进行分离.根据理化性质和光谱分析鉴定结构.结果 从蜂房中分离得到6个已知成分,分别鉴定为8-羟基喹啉-4-酮(1)、对苯二酚(2)、原儿茶酸(3)、对羟基苯甲酸(4)、咖啡酸(5)、胸腺嘧啶脱氧核苷(6).结论 化合物1为首次分离得到的天然产物,化合物2～6均为首次从蜂房中分离得到.
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酰基内酯类红霉素衍生物的合成及体外抗菌活性
目的研究大环内酯类酰内酯(acylide)衍生物的合成并评价其体外抗菌活性.方法以克拉霉素为起始原料,经4步反应合成目标化合物;采用对倍稀释法测定目标物的抗菌活性.结果与结论合成了9个酰内酯衍生物,均未见文献报道,并经质谱和核磁共振碳谱确证.抗菌活性实验显示:化合物XNZ-1的活性较好.
