取代苯酚和苯胺类化合物的QSAR毒性研究

目前定量结构-活性相关性(QSAR)研究在国际上已成为一个相当活跃的研究领域[1-3],是环境化学、药物化学、计算机化学及农业化学中的一个前沿课题,国内学者对此研究也取得了较好的结果[4-6].取代苯酚和苯胺类化合物对生物的毒性较大[7],我们以其为研究对象,对方法进行修正[8],建构了拓扑指数mT,并研究了mT与取代苯酚和苯胺的理化参数及毒性的相关性,取得了等于或优于文献的结果.

氯苯酚电子结构对水生物毒性的研究

随着经济的发展和生活水平的提高,有机污染源对环境的影响越来越引起人们的关注.苯酚和氯苯酚作为化工生产的重要原料,生产中产生的含有氯苯酚的废水对水环境的影响较大.对此,加拿大的K.L.Kaiser等[1]测定了氯苯酚对microtox(发光细菌)、guppy(花鳉鱼)、bluegill(翻车鱼)、trout(鲑鱼)4种水生物的半致死量,但没有得到有效的定量构效关系和研究其作用机理.为进一步探讨氯苯酚的毒性机制和预测该类化合物对水生物的毒性,我们应用量子化学方法研究了20种氯苯酚的电子结构对4种水生物的毒性关系.

量化参数用于色胺类迷幻剂的QSAR研究

目的 研究23个色胺类迷幻剂的定量结构-活性关系(QSAR).方法 在DVT/B3LYP/6-311+G(d,P)水平上计算化合物的一系列量化性质;从分子轨道和电子结构方面进行量化分析;结合量化参数和一些物化性质,用多元线性回归(MLR)和人工神经元网络(ANN)方法建立了其与迷幻活性的QSAR模型.结果 新建MLR和ANN模型的复相关系数分别为r2=0.7210和r2=0.998 2.结论 色胺类化合物与受体作用时以给电子为主,且吡咯环上的氮原子为主要的活性部位;影响活性的主要因素是Qr5,Q1和I5;ANN方法建立的QSAR模型具有良好的稳定性和预测能力,优于MLR方法.

QSAR方法预测中草药重要成分毒性的初步评价

本研究初步评价Toxtree、T.E.S.T.、TOPKAT和Derek等QSAR平台,对中草药重要成分实验数据子库的预测可靠性.对数值型数据评价计算外部验证的相关系数Q2,对分类型数据计算Cooper统计量.实验数据子库中,共83种成分有大鼠经口LD50实验数据,计算T.E.S.T.的Q2 =0.76,TOPKAT的Q2=0.39.共28种成分有致癌性实验数据,其中致癌性阳性16种,致癌性阴性10种,致癌性不确定2种,实验阳性物比例=16/28 =57.1％.Toxtree预测准确性为57.1％,TOPKAT预测准确性为53.6％,Derek预测准确性为50.0％;共46种成分有Ames试验数据,试验阳性14种,阴性32种,实验阳性物比例14/46=30.4％,Toxtree预测准准确性为67.4％,T.E.S.T.预测准确性为76％,TOPKAT预测准确性为71.1％,Derek预测准确性为73.9％.由于不同的原因,对发育毒性、骨髓微核试验、及其他终点难以进行评价.本文提出(Q) SAR预测模型应按OECD验证5项原则进行全面的和标准化的评价.强调要定义明确毒性终点和模型应用域.毒性是复杂的生物现象,不要满足于过于简单的数值.而且,生物毒性数据均具有不确定性.

中草药重要成分的QSAR预测毒性数据库的建立

研究建立的中草药重要成分的QSAR预测毒性数据库,共包括984个中草药重要成分.数据库分为4个子库:基本化学信息子库,化学结构式图子库,毒性实验数据子库和毒性QSAR预测数据子库.研究利用多种公开的和商业QSAR预测软件,预测多个终点:经口急性毒性、慢性毒性、致癌性(遗传毒性和非遗传毒性)、致突变性(Ames试验和骨髓微核试验)、发育毒性及毒理学关注阈值(TTC).研究将对中草药成分的毒性QSAR预测进行可靠性评价.研究将对中草药成分的毒性预测方法进行探索,以促进中草药的毒性识别和中药现代化.

中药化学成分对大鼠心脏毒性的QSAR研究＊

目的：建立中药化学成分对大鼠心脏毒性的预测方法，为常规的动物实验提供参考，为中药安全性评价提供了新的途径和方法。方法：本文使用Mold 2软件（Version 2.0.0）对收集到的1034个化学成分进行了分子描述符计算，采用随机森林算法（Random Forest，RF）和支持向量机（Support Vector Machine，SVM）方法对描述符进行筛选。然后使用推进式决策树算法、支持向量机算法、正则化判别分析算法和随机森林算法构建模型，分别计算了模型的准确率和Kappa值，筛选出优预测模型，并对中药化学成分进行预测。结果：通过比较预测模型的准确度和Kappa值，得出随机森林模型为优算法模型，准确率为86.3%，Kappa值为0.725。后，对《中华人民共和国药典》（2010版）记载的有毒中药，例如吴茱萸、北豆根、九里香等包含的化学成分进行了预测，得到一些有意义的结果。结论：定量构效关系模型（Quantitative Structure-Activity Relationship，QSAR）对中药化学成分进行预测研究可以为进一步的实验、临床研究提供重要参考。

喹诺酮类抗菌剂构效关系研究: 母核变化对活性的影响

利用量子化学半经验分子轨道AM1方法对喹啉、萘啶、吡啶[2,3-C]哒嗪环系的系列化合物进行了定量构效关系研究,建立了很好的QSAR方程.结果表明:喹诺酮3位羧基与母核的共平面性对生物活性有重要的影响;4位酮基上氧的净电荷与生物活性有一致性关系.设计了1个生物活性很高的、新母核的异噻唑骈吡啶酮类化合物.

QSAR, docking studies and pharmacophore identification of phenylmethyl phenoxy propyl amino propanoic acid derivatives as leukotriene A_4 hydrolase in

卤代芳氧烷胺类α1-肾上腺素受体拮抗剂的合成、生物活性及构效关系研究

目的设计合成卤代苯氧烷胺类α1-肾上腺素受体(α1-AR)拮抗剂并研究它们的降压活性及构效关系.方法根据苯氧烷胺类化合物DDPH的代谢物设计合成12个卤代芳氧烷胺类化合物,以2,6-二甲基苯酚为原料经多步反应得中间体卤代苯氧丙酮,再还原胺化得目标物,测试了目标化合物的降压活性,并用WHIM描述子进行构效关系研究.结果共合成12个目标物,其结构经红外、质谱、核磁共振谱确证.药理实验显示:12个目标物均具有一定的降压活性,化合物3、10有较强的降压作用,但降压持续时间均比DDPH短.结论提高整个分子的对称性,或降低分子的取代基的复杂程度,对延长该类药物的降压时间是有利的.

10种天然黄酮化合物对大鼠心肌细胞抗凋亡作用的定量构效关系研究

目的 利用10种天然黄酮化合物对大鼠心肌细胞抗凋亡活性数据,对10种黄酮化合物的2个理化参数(脂水分配系数logP和游离羟基数N)进行定量构效关系研究(QSAR),找出佳拟合方程--Hansch方程,以指导黄酮类化合物的结构佳化研究.方法 利用过氧化氢诱导心肌细胞损伤模型,用MTT法测定10种天然黄酮化合物的抗凋亡作用,利用统计软件SPSS 13.0进行多元线性回归分析.结果 得到黄酮化合物抗凋亡作用的Hansch方程.结论 通过统计分析,所选定的天然黄酮化合物的Hansch方程具有较好的拟合性(n=10,r=0.807,SE=0.0920,F=6.541,Q=8.77).

抗癌药10-OAc取代紫杉醇类似物的构效关系研究

应用MM3分子力学方法计算了28个10位OAc取代紫杉醇类似物的优势构象，采用MNDO法计算了化合物的电子结构，并用回归分析和神经网络（BP网络）方法寻找其量化指数与抗癌活性的关系。结果表明：1)紫杉醇类似物的油水分配系数logP与活性参数间呈较好的抛物线关系，说明药物必须具有适当的脂溶性和水溶性才有利。2)2′碳原子、R2基团与3′碳原子直接键连的N原子、O-18、2-OBz中Bz的负电荷越多，对活性越有利。神经网络计算得到R=0.975，RMS=0.0976。神经网络的结果可较精确地预测化合物的抗癌活性。

模糊小二乘法应用于部分取代芳烃的QSAR研究

在模糊小二乘法基础上,提出了一个参数MMG来判断判别方程优劣,并将模糊小二乘法用于进行部分取代芳烃的QSAR研究,用所建立的模型进行毒性预报,并与传统的Bayes法相比较,结果表明前者的模拟和预报能力均优于后者,且模糊小二乘法具有判别分类的主观性小及判别方程只有一个等优点.因而,模糊小二乘法能代替Bayes在QSAR中作为判别分析的工具.

4-取代鬼臼脂素衍生物的QSAR研究

应用量子化学中的MNDO方法对14个4-取代鬼臼脂素衍生物进行了构型优化和有关电子结构的计算,并探讨了电子结构与抗肿瘤活性的关系,获得一显著性较好的QSAR方程:(log1/IC50)=280.794EHOMO-1.784E总+93.853(R=0.928),表明4-取代鬼臼脂素衍生物的药物活性与HOMO能量及分子总能量、分子体积均有关.

吡咯里西啶类生物碱小鼠腹腔注射急性毒性的QSAR研究

吡咯里西啶类生物碱(Pyrrolizidine alkaloids,PAs)是一类分布广泛的天然有毒生物碱,主要分布在菊科、紫草科、豆科、兰科等植物中.采用偏小二乘回归方法(PLS)进行降维,研究了11种吡咯里西啶类化合物的各种量化参数对其小鼠腹腔注射急性毒性的影响,并建立了毒性预测模型.预测模型为:Log(toxi)= -0.184303×LogP+0.02999×SAA+0.0251521×SAG+0.050163×Volume+0.142551×MR+0.108834×Polar+0.00161785×TE-0.137259×BE+0.0103498×IAE-0.0460575×EE+0.0506026×CCI+0.171899×HoF-0.555739×Dipole,结果表明该模型具有较好的毒性预测能力.

β-锗代α-氨基酸衍生物的合成、抗肿瘤活性及构效关系研究

目的设计合成具有不同取代基的锗代α-氨基酸衍生物,研究它们的抑瘤活性及构效关系.方法根据有机锗衍生物的抑瘤作用原理,设计合成了9个锗代α-氨基酸衍生物,测试了所合成的化合物对于小鼠H 22肿瘤生长的抑制活性,利用C2的QSAR+和Catalyst进行构效关系研究和建立药效团模型.结果合成9个目标化合物,其结构利用1H-NMR、 13C-NMR、红外光谱、元素分析等方法进行了确证,含有不同取代基的化合物[Ⅰ]均具有一定的抑瘤活性; 无论是高剂量(150 mg·kg-1·d-1)还是低剂量(75 mg·kg-1·d-1),含硝基的[Ⅰ-2]和[Ⅰ-7]以及高剂量的溶肉瘤素衍生物[Ⅰ-6]与含羟基的衍生物[Ⅰ-3]和[Ⅰ-4]对小鼠H 22肿瘤生长的抑制率(灌胃)均超过阳性对照5-FU(皮下注射,15 mg·kg-1·d-1).将低剂量组的抑瘤活性实验结果利用C2的QSAR+和Catalyst进行处理,得合适的QSAR方程Activity%=-18.122 7-12.032×AlgP 98-3.127 14×Hd-4.337 015×HOMO+0.011 247×Wiene和药效团模型.结论含有不同取代基的锗代α-氨基酸衍生物的抗肿瘤活性与苯环上取代基的性质有关,吸电子基团的存在通过影响分子的HOMO增强抗肿瘤活性.