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嘧菌酯在大鼠体内的毒物代谢动力学研究
目的 探讨单次灌胃嘧菌酯原药后,其在大鼠体内的毒代动力学过程、组织分布情况和粪尿排泄情况.方法 以2000 mg/kg剂量给SD大鼠灌胃染毒,于给药后5、15和30 min,1、2、4、8、12和24 h采集血液样本;2、8、24、48和96 h后采集组织样本;收集染毒后1、2、3和4d的粪尿样本,应用高效液相色谱法测定各样本中嘧菌酯的含量,用DAS 3.0软件计算毒代动力学参数.结果 嘧菌酯染毒大鼠后,其血浆中的大浓度为(1.83 ±0.72) μg/L;分布半衰期为(0.56±0.085)h;消除半衰期为(13.15±4.25)h;浓度曲线下面积为(41.42 ±8.73) μg/L.h;消除速率为(45299 ±5178) L/h/kg;表观分布容积为(823907 ±201696) L/kg.给药后在心、肝、脾、肺、肾、脑、睾丸、肌肉和脂肪组织中均可检测到嘧菌酯原药,且其含量随时间呈逐渐下降趋势.96 h内嘧菌酯0.32‰由尿排出,70.3％由粪便排出.结论 嘧菌酯在大鼠体内血浓-时间的经时变化过程符合一级吸收二室开放模型;其毒代动力学特点是:吸收较快,给药后经1h血浓度即达到峰值;分布范围广,可全身分布,但在被测的组织器官中未见有蓄积作用;排泄快,给药4d后已基本从体内排出,主要是以未经代谢的原型直接随粪便排泄.
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同时定量检测水胺硫磷和水胺氧磷的液相色谱-串联质谱法及应用
目的 建立同时测定大鼠全血中水胺硫磷及其活性代谢产物水胺氧磷的液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)分析方法,用于毒代动力学研究中血药浓度的测定.方法 采集大鼠全血样品后即刻用4倍体积冰冷乙腈沉淀蛋白.待测物用Zorbax SB C18柱(2.1 mm×50 mm,1.8 μm)分离,以含有0.1％甲酸的水和甲醇为流动相系统进行梯度洗脱.采用ESI源正离子多反应监测模式分析,水胺硫磷、水胺氧磷和内标三唑磷的定量离子对分别为m/z 231→121、274→215和314→162.结果 水胺硫磷和水胺氧磷在5μg/L～5 mg/L浓度范围内线性良好,低定量限为5μg/L,回收率在63.1％～77.8％的范围内,准确度和精密度符合生物样品的检测要求.大鼠静脉注射3mg/kg水胺硫磷后,水胺硫磷在血中很快下降,消除半衰期为22.2 min.活性代谢产物水胺氧磷的生成也较快,10～15 min达到(257.91±42.00) ng/ml的平均峰值,消除半衰期为17.6 min.水胺硫磷和水胺氧磷的AUC0-1分别为(528.62±49.15)和(191.11+33.23)h·μg/L.结论 本研究首次建立了同时定量测定大鼠全血中水胺硫磷和水胺氧磷的LC-MS/MS分析方法,方法的专属性好、灵敏度高,适用于水胺硫磷及水胺氧磷在大鼠体内的毒物代谢动力学研究.
关键词： 水胺硫磷 水胺氧磷 液相色谱-串联质谱法 毒物代谢动力学 -
大鼠经胃和皮下暴露毒死蜱的毒物代谢动力学和毒效学模型构建
目的：构建毒死蜱（CPF）同时ig和sc暴露的以生理学为基础的毒物代谢动力学和毒效学（PBTK/TD）模型，模拟和验证其预测CPF暴露后体内毒代特征及毒效可靠性。方法①构建CPF的PBTK/TD模型，运用所构建的模型模拟大鼠同时ig和sc暴露CPF的毒代和毒效学数据，预测暴露大鼠血液中CPF及其代谢物3，5，6-三氯-2-吡啶酚（TCP）浓度变化，血液和大脑中乙酰胆碱酯酶（AChE）活性变化曲线。②45只成年雄性大鼠一次性ig和sc联合染毒CPF（50+50）mg·kg-1，染毒后0.0，1.0，2.0，4.0，6.0，8.0，12.0，24.0和48.0 h收集生物样本，测定血浆CPF和TCP浓度，及血浆和大脑皮质AChE活性，将实测值与模型模拟值进行比较，以验证模型的准确性。结果模拟大鼠ig和sc联合暴露CPF 20+20，10+30和（30+10）mg · kg-1后，48 h内血液中CPF和TCP浓度均先上升，达到峰值后随之下降；ig暴露剂量越大，血浆AChE活性下降越快，酶活性抑制程度越重，但酶活性恢复速度很快；大脑AChE活性抑制程度受皮下暴露量的影响较大。实测大鼠联合染毒（50+50）mg·kg-1 CPF后的血浆CPF和TCP浓度，及血浆和大脑皮质AChE活性，与模型预测值基本一致，差异无统计学意义。结论本研究所构建的PBTK/TD模型可预测大鼠同时ig和sc暴露CPF后的体内毒代特征及毒效水平。
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表没食子儿茶精的小鼠急性肝损伤和代谢动力学的性别差异
目的 从对表没食子儿茶精(EGCG)药物代谢动力学差异性角度,探索EGCG导致小鼠急性肝损伤的性别差异.方法小鼠ip给予EGCG 300 mg·kg-1后,采用试剂盒检测小鼠血清酶谷丙转氨酶(GPT)、乳酸脱氢酶(LDH)、琥珀酸脱氢酶(SDH)和鸟氨酸氨基甲酰转移酶(OCT)的活性变化,荧光酶标仪检测肝线粒体膜电位变化,反相高效液相色谱法分析EGCG的血药浓度,荧光免疫组织化学法检测小鼠肝细胞中羧酸酯酶Ⅱ含量.结果 小鼠ip给予EGCG后,雌雄小鼠血清中GPT和LDH均显著升高(P<0.05),雌性较雄性小鼠升高显著(P<0.01),SDH和OCT活性变化均不显著.雌性小鼠肝细胞线粒体膜电位变化较雄性小鼠显著(P<0.05).HE肝组织学观察显示,雌性和雄性小鼠肝组织形态变化均不明显.但电子显微镜组织学观察表明,雌性小鼠肝细胞线粒体溶胀、裂解及电子密度增加均较雄性显著.雄性小鼠较雌性对EGCG代谢迅速,消除半衰期较短.代谢酶鉴定结果表明,羧酸酯酶Ⅱ为EGCG发生水解反应的主要酶类.荧光免疫组织化学法研究表明,羧酸酯酶Ⅱ在雄性小鼠体内含量较雌性高.结论 EGCG导致雌性小鼠急性肝损伤比雄性小鼠严重.
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应用毒物代谢动力学模型推导生物接触限值的探讨
目的应用毒物代谢动力学基本原理,探讨将作业场所空气中有害物质容许接触限值(PEL)转换为机体生物材料中生物接触限值(BEL)的方法.方法以毒物代谢动力学单室模型结合常规轮班工时制特点,推导等效于PEL的血、尿BEL数学模型.结果设定我国高容许浓度为时间加权平均浓度,以德国生物耐受量(BAT)和美国生物接触指数(BEIs)现行的标准为例,应用数学模型计算的血中丙酮和铅BEL值与其PEL有较好的联系性.以此提出我国血中丙酮BEL建议值(25 mg/L),并验证我国血铅BEL(0.4 mg/L)的合理性.同时以德国、美国和我国现行作业场所6种挥发性有机溶剂PEL为例,计算尿中BEL,依据计算值提出了我国6种化学物尿中BEL特异性指标的建议值:苯--t,t-粘糠酸20 mg/L、二硫化碳--2-硫代噻唑烷-4-羧酸3 mg/L、乙苯--扁桃酸200 mg/L、五氯酚--总五氯酚1.2 mg/L、苯酚--苯酚60 mg/L、二甲苯--甲基马尿酸1 000 mg/L.结论毒物代谢动力学模型能定量拟合BEL,是研究和制定BEL方法中的一种有效手段,在制定各类工业毒物的BEL时可参照毒物代谢动力学参数和数学模型计算的数据.
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某些工业毒物代谢动力学研究概况
综述了近年来国内外工业毒物代谢动力学领域的新研究成果,阐述了毒物代谢动力学数学模型在职业接触化学物的危险性评估方面的重要作用和实用价值,探讨了利用数学模型研究工业毒物代谢动力学目前存在的问题及今后的发展方向.
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全氟辛烷磺酸和全氟辛酸毒理学研究进展
全氟有机化合物,尤其是其代表性化合物全氟辛烷磺酸(PFOS)和全氟辛酸(PFOA)以及它们的盐类作为持久性有机环境污染物新成员,其所造成的全球性生态系统污染已成事实.本文以近年来国内外学者对PFOS和PFOA毒理学研究资料为依据,系统地阐述了PFOS和PFOA在实验动物和人体内的吸收、分布、排泄、代谢和毒物代谢动力学,以及它们对实验动物及人类可能造成的一般毒性、肝脏毒性、神经毒性、心血管毒性、胚胎发育与生殖毒性、遗传毒性与致癌性、免疫毒性等.同时指出,由于种属差异以及一些研究资料的尚不确定性,根据现有资料对PFOA和PFOS进行安全性评价的科学性值得商榷,进一步深入对PFOA和PFOS毒作用敏感指标及毒作用机制的探讨与研究,将成为今后环境科学和预防医学领域的研究重点.
关键词： 全氟辛烷磺酸(PFOS) 全氟辛酸(PFOA) 毒性 毒物代谢动力学 -
对氧磷酶1对敌敌畏毒代动力学的影响
目的 通过研究对氧磷酶1 (PON1)对有机磷药物代谢动力学影响,证明PON1是有前景的有机磷催化清除剂.方法 将Wistar大鼠随机分成:染毒组(A组):腹腔注射敌敌畏(DDVP) 10 mg/kg; PON1预处理组(B组):尾静脉注射纯化兔血清PON1 9 600 U/kg,30 min后腹腔注射DDVP 10 mg/kg;治疗组(C组):DDVP 10 mg/kg腹腔注射后,立即(＜2 min)尾静脉注射阿托品0.05 mg/kg+解磷定120 mg/kg;联合治疗组(D组):尾静脉注射PON1 9 600 U/kg,30 min后腹腔注射DDVP 10 mg/kg,立即尾静脉注射阿托品0.05 mg/kg+解磷定120 mg/kg.于各时间点采血,液-质联用法测定血中敌敌畏含量.比较同一时间点敌敌畏浓度及各组的毒代动力学参数.结果 对相同时间点DDVP浓度进行单因素方差分析,A组与C组间及B组与D组间差异无统计学意义,A组、C组与B组、D组间差异有统计学意义(P＜0.05).对4组的毒代动力学参数进行一元方差分析,曲线下面积数比较A组与C组间及B组与D组间差异无统计学意义,A组、C组与B组、D组间差异有统计学意义.平均保留时间数据4组间差异无统计学意义.峰浓度值A组和C组间差异无统计学意义,B组和D组间差异无统计学意义.A组、C组与B组、D组间差异有统计学意义(P＜0.05).结论 纯化兔血清PON1可以明显改善大鼠体内胆碱酯酶抑制水平.对敌敌畏毒物代谢动力学参数影响表现为较小的曲线下面积(0→∞)及峰浓度值降低,但对平均保留时间影响不大,所以PON1可以明显降低敌敌畏入血量,降低峰浓度.
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大鼠急性经口暴露毒死蜱的毒物代谢动力学和毒物效应动力学研究
目的:测定一次性经口暴露毒死蜱(chlowyrifos,CPF)的毒物代谢动力学和毒效学指标,研究CPF的毒代动力学和毒效学特征.方法:雌性SD大鼠按体质量随机分为4个剂量组和1个阴性对照组,每组15只.剂量分组为:12.5、25.0、50.0、100.0 m∥kg,一次性灌胃染毒.染毒后1、3、6、12和24h5个时间点分别在每个剂量组随机选择3只大鼠,乙醚麻醉,股动脉取血,颈椎脱臼处死,分离大脑皮质,用高效液相色谱法测定这5个时间点的血清中CPF和3,5,6-三氯-2-吡啶(3,5,6-trichloropyridinol,TCP)的浓度,用胆碱酯酶试剂盒测定血清和大脑皮质中乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AChE)活性.结果:血清CPF和TCP的浓度随时间变化,先上升后下降,前者峰值浓度出现在染毒后3h,后者为6h左右;血清和皮质的AChE活性随时间变化,先下降后上升,血清AChE活性在染毒后3～6 h抑制程度大,皮质AChE在染毒后6～12 h抑制程度大.血清CPF浓度、TCP浓度与AChE活性均成线性负相关,血清CPF浓度与TCP浓度呈线性正相关.结论:获得了毒死蜱经口暴露的多项毒代动力学和毒效学数据,阐明了毒代动力学和毒效学特征,为毒死蜱生理毒物代谢动力学和毒物效应动力学模型的建立和完善提供了科学依据.
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毒代动力学方法指导治疗急性汞中毒——自服“纳氏试剂”致汞中毒合并胃食管灼伤1例
目的:探讨毒代动力学方法在汞中毒治疗中的运用.方法:报道自服“纳氏试剂”致汞中毒合并胃食管灼伤1例,通过监测汞浓度变化,运用毒代动力学指导治疗.结果:通过二巯丙磺酸钠(DMPS)解毒治疗后患者汞代谢半衰期明显缩短,并根据半衰期评估治疗效果及调整DMPS用量.结论:建议在实际临床中运用毒代动力学指导汞中毒治疗.
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生产性毒物内外接触限值的等效性研究
应用毒物代谢动力学原理探讨毒物外部接触与体内负荷水平的关系,建立了等效于外部接触限值的血、尿生物接触指数(BEI)计算模型,并以丙酮、铅、苯、苯胺、五氯酚等实例加以分析与比较.
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硝胺推进剂在大鼠体内代谢动力学及病理学研究
目的 研究推进剂中硝基胺类化合物在大鼠体内的吸收、分布和消除过程,并对单次尾静脉注射小剂量硝基胺类化合物后8 h大鼠病理组织学进行了考察.方法 大鼠尾静脉注射黑索金和奥克托金混合水溶液,用高效液相串联质谱法测定血浆中的硝基胺类化合物浓度,浓度-时间数据用DAS 2.0软件进行分析,计算药动学参数;考察给药组及空白组肝脏肾脏ALT、ALP、AST指标变化;给药后8 h大鼠颈椎脱臼处死,解剖取肝脏肾脏进行病理学组织考察.结果 大鼠尾静脉注射0.5 mL硝基胺类化合物混合水溶液后,RDX的t1/2为(324.68±188.91)min,Cmax为(127.50±28.39)ng/mL,AUC0-t为(24 164.75±5 401.43)ng·min-1·mL-1;HMX的t1/2为(134.88±100.01)min,Cmax为(26.78±7.82)ng/mL,AUC0-t为(3 787.55±2 587.03)ng·min-1·mL-1;给药组与空白组相比,大鼠肝脏肾脏指标ALT和AST有升高趋势;尾静脉注射8 h后大鼠肠胀气严重,但肝脏肾脏组织均未见病理变化.结论 RDX和HMX在血液中分布比例小,两者消除速率没有显著差异,注射硝胺化合物对大鼠肝脏肾脏指标有一定影响,但无病理组织学变化.
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乙醇对氯胺酮在家兔体内毒物代谢动力学的影响研究
目的 研究乙醇对氯胺酮在家兔体内毒物代谢动力学行为的影响.方法 实验家兔分为单用氯胺酮组、氯胺酮与乙醇合用组及对照组,三组动物分别灌胃氯胺酮0.15 g/kg、乙醇3.0r/kg与氯胺酮0.15 g/kg及等体积生理盐水.分别于给药前和给药后不同时间点收集血、尿标本,GC和GC/MS法测定氯胺酮和代谢物去甲氯胺酮浓度,WinNorLin软件拟合房室模型并计算氯胺酮和去甲氯胺酮毒物代谢动力学参数.结果 氯胺酮在家兔体内的毒物代谢动力学过程呈一级动力学特征,符合二室开放模型,合用乙醇后不改变其房室类型.合用乙醇组家兔体内氯胺酮的K_(10)、AUC和β均大于单用氯胺酮组,而T_(1/2K_(10))、T_(1/2β)、A和C_(max)均小于单用氯胺酮组,两组之间存在显著性差异(P＜0.05);V/F、K01、K_(12)、T21、T_(1/2K01)、α、T_(1/2α)、Tmax和B等参数两组之间无显著性差异(P＞0.05).合用乙醇组家兔体内氯胺酮的代谢物去甲氯胺酮的K0、A、B和C_(max)等参数均大于单用氯胺酮组,而T_(1/2K01)、Tmax均小于单用氯胺酮组,两组之间存在显著性差异(P＜0.05);V/F、K_(10)、K_(12)、K_(21)、AUC、T_(1/2K_(10))、T_(1/2β)、T_(1/2α)、T_(1/2β)、β等参数两组之间无显著性差异(P＞0.05).结论 乙醇可加快氯胺酮在体内的消除过程,促进其转化为去甲氯胺酮,对于氯胺酬与乙醇合并滥用的鉴定,应考虑两者的相互作用.
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甲基苯丙胺在家兔体内的毒物代谢动力学研究
目的 研究甲基苯丙胺及其代谢物苯丙胺在家兔体内的毒物代谢动力学行为.方法 GC/MS法测定家兔灌胃甲基苯丙胺后不同时间点血、尿中甲基苯丙胺和代谢物苯丙胺浓度,采用3P97程序进行房室模型拟合以及毒物代谢动力学参数计算.结果 甲基苯丙胺和苯丙胺在家兔体内的毒物代谢动力学过程均呈一级动力学特征,符合二室开放模型.甲基苯丙胺在家兔体内Cmax为1.457 mg/L±0.094 mg/L,Tmax为1.557h±0.078h,t1/2 ka、t1/2α和t1/2β分别为0.384h±0.052h、1.614h±0.036h和3.007h±0.430h,CL为1.769 L/h/kg±0.114 L/h/kg.甲基苯丙胺的毒物代谢动力学方程为:Ct=2.767e-0.764t+1.454e-0.234t+4.119e-1.746t.结论 甲基苯丙胺在家兔体内吸收、消除和代谢都较快.建立的甲基苯丙胺毒物代谢动力学方程和参数可为甲基苯丙胺分析的合理取样、从血药浓度推断服毒时间以及甲基苯丙胺滥用的法医学鉴定提供理论依据.
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毒物代谢动力学研究在法庭科学中的应用
随着法庭科学的发展以及近年来涉及毒品、毒物等中毒案件的增加,许多研究者对毒物代谢动力学进行研究,并取得了一定的成果.本文综述毒物代谢动力学研究及其在法庭科学中的应用状况,概要介绍毒物代谢动力学的研究现状、研究方法及研究成果,以期为相关研究及实践提供参考和借鉴.
