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反相激动作用——血管紧张素受体阻滞剂治疗的新概念
在人类膜受体中有1 000多种属于G蛋白偶联受体超家族(GPCRs),血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体1型(AT1)和2型(AT2)即是其中成员.GPCRs有独立于兴奋剂激动的信号转导,即固有活性;并存在某些可降低固有活性的物质,即反相激动剂.近年来,一些血管紧张素受体阻滞剂(ARB)在试验中也显示出了反相激动作用,这些发现可能是ARB类治疗的新领域.
关键词： 血管紧张素Ⅱ受体1型 血管紧张素受体阻滞剂 固有活性 反相激动剂 -
针对G蛋白偶联受体的药物筛选新方法
G蛋白偶联受体(GPCR)为具有7个跨膜螺旋的蛋白质受体,是人体内大的蛋白质家族,其为极重要的药物靶点.本文针对GPCR的固有激活和变构效应的药物筛选模型开发新进展和高内涵药物筛选新技术进行综述.
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G蛋白偶联受体固有活性研究进展与新药开发
G蛋白偶联受体(G-protein-coupled receptor,GPCR)是与G蛋白有信号连接的一大类受体家族,是人体内大的膜受体蛋白家族,是一类具有7个跨膜螺旋的跨膜蛋白受体.GPCR的结构特征和在信号传导中的重要作用决定了其可以作为很好的药物靶标.目前世界药物市场上有三分之一的小分子药物是GPCR的激活剂(agonist)或拮抗剂(antagonist).以其为靶点的药物在医药产业中占据显著地位.在当今前50种畅销的上市药物中,20%属于G蛋白受体相关药物.近来的研究发现,大多数G蛋白偶联受体具有一个很重要的特性,就是具有固有活性(Constitutive activity),即无激动剂条件受体自发的维持激活并维持下游信号传导通路的活性.固有活性涉及受体、G蛋白及下游信号通路之间的关系.该文就G蛋白偶联受体固有活性概念、研究进展、反相激动剂与固有活性研究、固有活性与新药开发4个方面,进行以下论述.
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反向激动剂的特性和研究进展
反向激动剂是一种新的作用于受体的药物类型，其研究经历了β-卡波啉乙酯的发现、活性研究、概念的提出、二态模型、固有活性几个阶段。多数 G 蛋白耦联受体具有固有活性，在无激动剂时，部分受体处于活化状态，能主动产生效应。反向激动剂对受体有亲和力，无内在活性，不激动受体，但能拮抗受体的固有活性，产生与激动剂相反的效应。反向激动剂和激动剂均能产生效应，但机制不同，激动剂激动受体，反向激动剂拮抗受体；反向激动剂和拮抗剂均拮抗受体，但反向激动剂拮抗受体的固有活性，而拮抗剂拮抗激动剂的效应。反向激动剂可以治疗受体固有活性增强性疾病，可上调和增敏固有活性受体，内源性反向激动剂可维持特定的生理功能。反向激动剂的研究对于完善受体学说有重要的理论意义，对于固有活性增强性疾病的诊断和治疗具有重要的临床意义。
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正确理解反向激动剂
反向激动剂是作用于受体的新的药物类型,对受体有亲和力,而无内在活性.由于其不激动受体,不具备激动剂的特性,因而归类于激动剂欠妥.反向激动剂无内在活性,通过拮抗受体产生效应,因而具有拮抗剂的特性.反向激动剂产生效应的前提是受体的固有活性,正如拮抗剂产生效应必须有激动剂存在一样.反向激动剂拮抗受体的固有活性,拮抗剂拮抗激动剂的效应,均产生与相应激动剂作用方向相反的效应.拮抗剂主要用于激动剂活性增高的情况,而反向激动剂是治疗固有活性增强相关疾病的理想药物.
