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抗病毒药letermovir的合成工艺改进
2-甲氧基-5-三氟甲基苯胺(2)与固体光气反应得2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基异氰酸酯,不经处理直接与2-溴-6-氟苯胺缩合得N-(2-溴-6-氟苯基)-N'-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]脲(5).5与丙烯酸甲酯在二噁烷中以N,N-二异丙基乙胺为缚酸剂,经Heck偶联和Michael加成“一锅法”合成[8-氟-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-4-基]乙酸甲酯(7),反应时间由16h缩短至9h,收率由68.5％提高至79.4％.7经三氯氧磷氯代得[2-氯-8-氟-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基]乙酸甲酯(8).此外,二乙醇胺经氯代、N-烃化反应得3-甲氧基苯基哌嗪(9).8与9反应后经(2S,3S)-2,3-双(4-甲基苯甲酰基)酒石酸手性拆分、水解得抗病毒药letermovir (1).改进后的工艺总收率12.7％(以2计),纯度99.7％.
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抗人巨细胞病毒新药——莱特莫韦(letermovir)
Letermovir,暂译名莱特莫韦,由德国AiCuris anti-infective cures GmbH公司首先研制,2012年10月15日被美国默克(Merck)公司的子公司默沙东制药公司(Merck&Co)收购,负责临床试验、上市报批,生产与销售.2011年8月29日获美国食品药品监督管理局(FDA)快速审批资格,2017年3月23日和11月9日先后获得欧盟和日本药政部门加速审批的待遇,用于预防与治疗成人巨细胞病毒(CMV)阳性接受异体基因造血干细胞移植(HSCT),从2011年1月12日—2017年3月15日先后获得欧盟、美国、日本和澳大利亚预防与治疗成人CMV阳性患者接受(HSCT)罕用药的资格认定.2017年11月1日和11月8日分别获得加拿大药品监督管理局(CDA)和美国FDA批准上市,商品名为Prevymis?,该文对莱特莫韦的非临床和临床药理毒理学、临床研究、不良反应、适应证、剂量与用法、用药注意事项及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍.
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器官移植后巨细胞病毒耐药的处理
巨细胞病毒（CMV）感染是器官移植术后常见的并发症，其耐药发生亦非罕见，且易导致临床预后不良。CMV耐药的危险因素来源于宿主、病毒以及抗病毒药物等各个方面，产生耐药的原因则主要由于药物发挥活性的基因（UL97基因）或病毒复制的基因（UL54基因）发生突变所致。目前临床上诊断CMV耐药的手段相对缺乏，主要依靠检测病毒基因突变，并以此指导下一步的临床决策。UL97基因突变的临床措施可以将更昔洛韦更换为西多福韦或膦甲酸钠，而UL54基因突变则通常可以更换为膦甲酸钠。目前一些新型抗CMV药物如letermovir、maribavir、brincidofovir以及一些用于其他指征的药物如来氟米特、青蒿酯也为CMV耐药的治疗带来了新的曙光。
