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多靶点抗肿瘤药物——瓦他拉尼
酪氨酸激酶抑制剂瓦他拉尼(vatalanib,PTK-787,ZK-222584)可有效地抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)家族成员、血小板衍生生长因子受体β(PDGFRβ)及c-Kit受体激酶,且口服生物利用度良好.
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瓦他拉尼对乳腺癌耐药蛋白介导的肿瘤多药耐药的逆转研究
目的：观察新型激酶抑制剂类抗癌药瓦他拉尼( vata-lanib)逆转肿瘤细胞多药耐药( MDR)的效果,研究其对乳腺癌耐药蛋白( BCRP)、P-糖蛋白( P-gp)、多药耐药相关蛋白1(MRP1)的作用,探讨其作用机制。方法应用 MTS 法或SRB法检测瓦他拉尼对耐药细胞与敏感细胞的细胞毒性和逆转 MDR 的效果；分别以罗丹明( Rh-123)、米托蒽醌( MX)、阿霉素( ADR)为P-gp、BCRP、MRP1的荧光底物,应用流式细胞术检测该药对P-gp、BCRP、MRP1外排功能的影响；应用Western blot检测该药对耐药细胞中BCRP蛋白表达水平的影响,并研究其对细胞增殖相关信号分子的影响；应用qRT-PCR检测其对耐药细胞中BCRP基因表达水平的影响；通过超速离心法制备BCRP转运蛋白的粗膜,检测瓦他拉尼对BCRP的ATPase活性的影响。结果无毒剂量的瓦他拉尼(5μmol·L-1)可有效逆转BCRP高表达的肿瘤细胞株HEK293/ABCG2对MX、ADR和托泊替康( TOPT)的耐药,而对P-gp高表达的肿瘤细胞株K562/A02和MRP1高表达的肿瘤细胞株HEK293/ABCC1的耐药无逆转作用。该药能够下调耐药肿瘤细胞的BCRP基因和蛋白的表达水平,并具有时间和剂量依赖效应,但对BCRP外排MX的功能无明显抑制作用。该药可以激活BCRP的ATPase活性,但并不改变BCRP 的构象,对耐药和敏感细胞中AKT 和ERK 的表达及其磷酸化水平也均无明显影响。结论摇瓦他拉尼可有效、特异地逆转BCRP 介导的肿瘤MDR,其机制可能是通过下调耐药肿瘤细胞中BCRP 基因和蛋白的表达来达到逆转 MDR 的效果。
