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N3-邻甲苯甲酰基-氟脲嘧啶通过凋亡作用抑制人胃癌细胞生长
目的 N3-邻甲苯甲酰基-氟脲嘧啶(N3-O-toluyl-fluorouracil,TFU)是N1-乙酰基-N3-邻甲苯甲酰基-氟脲嘧啶的降解产物和5-氟脲嘧啶(5-FU)前体物,本研究观察TFU体内外对人胃癌细胞生长抑制活性及作用特点.方法 体外实验,以MTT法测定TFU对人胃癌细胞SGC-7901和MKN-45生长抑制作用,并与肝微粒体酶存在条件下的结果比较.在肝微粒体酶存在时,将人胃癌细胞与低剂量TFU孵育10 h,以吖啶橙/溴乙锭染色(AO/EB)观察肿瘤细胞形态;分别以琼脂糖凝胶电泳法和流式细胞仪分析肿瘤细胞DNA断裂特点;Western blot法检测肿瘤细胞Bcl-2和Bax蛋白表达.体内实验,以裸鼠移植人胃癌细胞并灌胃给药观察TFU对肿瘤细胞生长抑制作用.取肿瘤组织切片,以TUNEL(terminal deoxynucleoid transferase nick-end labeling)染色法,观察肿瘤细胞核染色比例,计算凋亡率.结果 TFU对胃癌细胞生长抑制作用较弱,而在肝微粒体酶存在时能够明显提高TFU对胃癌细胞生长的抑制率.TFU对裸鼠移植人胃癌细胞生长抑制作用较强,对动物体重抑制作用弱.进一步实验,在肝微粒体酶存在下,低剂量TFU能够诱导肿瘤细胞凋亡.吖啶橙/溴乙锭 (AO/EB) 染色后,胃癌细胞呈现剂量依赖性凋亡形态改变.细胞染色体DNA断裂呈现Ladder现象和亚二倍体(sub-G1)凋亡峰.TFU上调胃癌细胞Bax蛋白表达,降低Bcl-2蛋白水平.TUNEL法检测裸鼠移植人胃癌细胞凋亡,TFU能够提高胃癌细胞核TUNEL染色水平.结论 TFU对人胃癌细胞生长具有抑制作用,该作用可能与肝微粒体酶缓慢水解释放出低水平5-FU有关,低水平5-FU可能通过调节Bcl-2和Bax表达活性诱导胃癌细胞凋亡.
关键词： N3-邻甲苯甲酰基-氟脲嘧啶(TFU) 5-FU 胃癌细胞 抑制作用 凋亡
