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mAChRs调节投射至小脑MVN神经元突触传入的机制
目的:探讨毒蕈碱受体(mAChRs)调节投射至小脑MVN神经元(CPMVNs)突触传入的具体机制,为前庭代偿的机制研究以及眩晕的临床治疗提供电生理学依据.方法:应用在体荧光探针逆行标记技术成功甄别并获取活性良好的SD大鼠CPMVNs,结合全细胞脑片膜片钳技术对mAChRs调节CPMVNs突触传入的机制进行探索.结果:①mAChRs特异性激动剂oxotremorine-M可浓度依赖性显著降低CPMVNs上单突触激发的兴奋性突触后电流(eEPSCs)的电流幅值.②选择性GABAA受体拮抗剂gabazine(10 μM)可完全阻断自发性抑制性突触后电流(sIPSCs),特异性的甘氨酸受体拮抗剂士的宁(strychnine,2μM)对该sIPSCs频率及电流幅值并无影响;2μM和5 μM oxotremorine-M对sIPSCs频率及电流幅值均无明显作用.③M2特异性拮抗剂AF-DX 116(2 μM)本身并不影响eEPSCs电流幅值,但却能完全阻断oxotremorine-M对CPM-VNs上谷氨酸能eEPSCs的抑制作用.结论:突触前mAChRs抑制CPMVNs上前庭传入神经末梢谷氨酸能传入;CPMVNs上抑制性突触传入由GABA能传入神经纤维介导,且mAChRs对CPMVNs上抑制性突触传入并无调制作用;M2受体亚型介导oxotremorine-M对CPMVNs上谷氨酸能eEPSCs的抑制作用.
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戊乙奎醚光学异构体与毒蕈碱型受体亚型的分子对接研究
目的:研究戊乙奎醚光学异构体对毒蕈碱型(M)受体亚型的亲和性,为揭示戊乙奎醚的作用靶点及药效选择性提供参考.方法:利用同源建模和分子对接等分子模拟技术,通过比较戊乙奎醚不同光学异构体R1(3R,2′R)、R2(3R,2′S)、S1(3S,2′R)和S2(3S,2′S)与M受体亚型M1～M5的结合能,判断其与M受体亚型的亲和性.结果:戊乙奎醚4个光学异构体均能够对接到M受体各亚型的活性位点,不同异构体与不同M受体亚型的分子对接显示出较大差异.4个光学异构体与M3受体具有较大的结合能,在5736.519～5907.143 kcal/mol之间;R1与M1的结合能为1190.04 kcal/mol;而其他光学异构体与各受体亚型的结合能较低或为负数.结论:戊乙奎醚的异构体R1对M1受体具有亲和性,4个光学异构体均对M3受体具有亲和性.
