氟喹诺酮类药物对临床分离金黄色葡萄球菌的防耐药变异浓度

目的测定氟喹诺酮类(FQ)药物对金黄色葡萄球菌临床分离菌的防耐药变异浓度(mutant prevention concentration,MPC). 方法肉汤法富集1010CFU/ml金黄色葡萄球菌临床分离菌54株,采用琼脂平板稀释法分别测定莫西沙星、加替沙星、帕珠沙星和环丙沙星对金黄色葡萄球菌的MIC及MPC,并计算MIC90、MPC90. 结果莫西沙星、加替沙星、帕珠沙星和环丙沙星对42株环丙沙星敏感的金黄色葡萄球菌临床分离菌的MPC90值,分别为0.5 μg/ml、0.5 μg/ml、4 μg/ml 和8 μg/ml,细菌耐药选择指数(MPC90/MIC90比值)分别为4、4、16和16;对12株环丙沙星耐药而莫西沙星和加替沙星敏感的金黄色葡萄球菌临床分离菌,莫西沙星和加替沙星的MPC90值均为16 μg/ml,MPC90/MIC90比值均为8. 结论对环丙沙星敏感的金黄色葡萄球菌,莫西沙星和加替沙星限制耐药突变株选择的能力优于帕珠沙星和环丙沙星;结合药代动力学参数,莫西沙星和加替沙星单药能有效限制耐药突变株的选择,而环丙沙星则容易选择出耐药突变株;而对环丙沙星耐药但莫西沙星和加替沙星敏感的金黄色葡萄球菌,莫西沙星和加替沙星单药则不能限制耐药突变株的选择.

铜绿假单胞菌的耐药性及其耐氟喹诺酮机制的研究

目的了解铜绿假单胞菌的耐药性及其耐氟喹诺酮的机制.方法用纸片扩散法测定626株铜绿假单胞菌对11种抗生素的耐药性,琼脂稀释法测定40株耐环丙沙星的铜绿假单胞菌对环丙沙星和左氧氟沙星的低抑菌浓度(MIC),聚合酶链反应-限制性长度多态性分析检测耐环丙沙星的铜绿假单胞菌的gyrA基因和parC基因突变.结果 626株铜绿假单胞菌中耐环丙沙星的180株(28.8%),耐左氧氟沙星的219株(35.0%),40株耐环丙沙星的铜绿假单胞菌有30株(75%)发生gyrA基因83位点突变,26株(65%)发生parC基因87位点突变,两种突变同时发生的25株(62.5%).结论铜绿假单胞菌的耐药性日趋严重,临床分离的铜绿假单胞菌耐氟喹诺酮的机制大多为药物作用靶位gyrA和parC的基因突变.

8种氟喹诺酮类药物的体外敏感性

目的比较大肠埃希菌、铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌对8种氟喹诺酮类药物的体外抗菌活性. 方法按NCCLS推荐的标准纸片扩散法(K-B法)对69株大肠埃希菌、84株铜绿假单胞菌和82株金黄色葡萄球菌进行8种三代氟喹诺酮药物的体外敏感性实验. 结果对于大肠埃希菌和铜绿假单胞菌,环丙沙星的体外抗菌活性强;对于金黄色葡萄球菌,虽环丙沙星的敏感率低于氧氟沙星、左氧氟沙星及司帕沙星等,但并未提示差异有显著性(P>0.05). 结论 8种帕喹诺酮类药物显示明显的交叉耐药性,环丙沙星的体外敏感性结果对于临床应用三代氟喹诺酮类药物具有一定的指导意义.

加替沙星与4种喹诺酮类药物体外抗菌活性比较

目的比较加替沙星与环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、罗美沙星的体外抗菌活性,为临床提供用药依据. 方法采用K-B纸片法对2003年以来,我院分离的金黄色葡萄球菌(MSSA)、凝固酶阴性葡萄球菌(MSSCN)、肠球菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、鲍氏不动杆菌等共659株进行了体外药敏试验,并将结果用WHONET5.0进行分析. 结果发现加替沙星对除铜绿假单胞菌以外的其他分离菌株的敏感性,普遍高于其他4种药物;对MSSA、MSSCN、MRSA、MRSCN、粪肠球菌、屎肠球菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、鲍氏不动杆菌的敏感率分别为100%、96.2%、37.5%(中度敏感率为56.2%)、77%、65.9%、18.2%、32%、84.3%、56.2%、72.1%. 结论加替沙星在这5种药中敏感性高,是高效、广谱抗菌药物,可以广泛应用于临床各种感染性疾病.

眼部体外培养细菌对常用氟喹诺酮类药物敏感性的研究

目的研究眼部体外培养细菌对常用氟喹诺酮类药物的敏感性.方法对1999年1月至2000年12月间北京市眼科研究所微生物室收集的1 328份眼部标本行体外细菌培养,采用纸片扩散法观察体外培养阳性细菌对氧氟沙星、环丙沙星和诺氟沙星等药物的敏感性.结果体外培养阳性细菌共347株,其中革兰阳性球菌192株(55.3%),革兰阴性球菌16株(4.6%);革兰阳性杆菌44株(12.7%),革兰阴性杆菌89株(25.7%);放线菌6株(1.7%).氧氟沙星、环丙沙星和诺氟沙星的总耐药性分别为28.5%、25.9%和34.9%.链球菌属对环丙沙星和氧氟沙星的耐药性明显低于庆大霉素和妥布霉素,诺氟沙星明显低于妥布霉素,两者比较差异有非常显著意义(P<0.01);假单胞菌属对环丙沙星耐药性明显低于庆大霉素,两者比较差异有非常显著意义(P<0.01),而对氧氟沙星和诺氟沙星的耐药性低于庆大霉素,差异有显著意义(P<0.05).常见葡萄球菌对庆大霉素和妥布霉素的耐药性明显低于诺氟沙星,差异有显著意义(P<0.01);革兰阳性杆菌对3种氟喹诺酮类药物的耐药性比较,差异无显著意义(P>0.05).结论多数眼部常见细菌对环丙沙星和氧氟沙星的敏感性较高,而常见葡萄球菌对环丙沙星和氧氟沙星的敏感性与常用氨基甙类药物相近.

结核分枝杆菌中能模拟DNA的氟喹诺酮耐药蛋白/组合生物标记物:从早期毒理分析到病人亚群分型

静脉注射氟喹诺酮类药物发生不良反应的logistic回归分析

目的 通过对静脉注射氟喹诺酮类药物发生不良反应的可疑因素分析,旨在探讨ADR发生的危险因素.方法 对我院2005年至2006年静脉注射氟喹诺酮类药物发生不良反应的患者及同期静脉注射氟喹诺酮类药物未发生不良反应的患者进行病例对照研究,用非条件logistic回归分析来评价指标.结果 根据单因素分析,有3项指标(性别、原患疾病的严重程度、用药天数)具有显著意义(P＜0.05),分别进入Logistic逐步回归方程,结果表明女性、高龄是发生药物不良反应的危险因素,而且ADR的发生时间以2d以内为主.结论 性别、原患疾病的严重程度、用药天数对不良反应的发生有显著意义,高龄可导致发生不良反应的相对危险度增加.

氟喹诺酮类药物所致急性间质性肾炎临床分析

目的:探讨氟喹诺酮类药物致急性间质性肾炎(AIN)的临床特点与治疗方法.方法:收集2002年1月至2010年9月在北京大学第一医院肾脏内科明确诊断为氟喹诺酮类药物所致AIN患者的临床资料进行回顾性分析.记录患者的一般情况、氟喹诺酮类药物应用情况、合并用药情况、实验室检查、肾脏病理学检查结果及随访情况.结果:共5例患者纳入研究.男性3例,女性2例,平均年龄(49±6)岁.分别因泌尿系感染(3例)和发热(2例)应用左氧氟沙星(4例)和培氟沙星(1例),疗程1 ～12d.从用药至血清肌酐升高的时间为7～15 d,平均(11±3)d.5例患者分别出现恶心、呕吐、充血性皮疹、发热、寒战等症状.实验室检查示,5例患者在治疗后12～60 d出现血清肌酐和尿蛋白水平升高以及不同程度的尿酸化功能异常,并伴血尿(4例)、肾性糖尿(4例)、尿α1-微球蛋白升高(3例)及无菌性白细胞尿(2例).停药后1～2d内患者临床症状消失,但血清肌酐、尿常规、尿沉渣及尿酸化功能未恢复正常.5例患者在接受糖皮质激素治疗1～6周后血清肌酐均恢复至正常水平,尿蛋白水平下降,血尿、肾性糖尿和无菌性白细胞尿消失,但部分患者尿α1-微球蛋白及尿酸化功能仍异常.结论:氟喹诺酮类药物所致急性间质性肾炎临床表现缺乏特异性；用药期间应定期做血、尿常规及肾功能检查,一旦出现急性间质性肾炎应及时停药,并可用糖皮质激素治疗.

氟喹诺酮类药物所致尖端扭转型室性心动过速

氟喹诺酮类常用药物中左氧氟沙星、环丙沙星、加替沙星和莫西沙星等可以引起尖端扭转型室性心动过速(TdP).TdP的临床表现为眩晕、昏厥甚至心搏停止,心电图可见QT间期延长及TdP.其发生机制尚不明确,可能与抑制心肌细胞K<'+>离子通道,使K<'+>外流受阻有关.氟喹诺酮类常用药物所致TdP的危险因素有女性、高龄、器质性心脏病(特别是充血性心力衰竭、QT间期延长、心动过缓)、肝肾功能损害、低钾低镁血症,以及合用可以引起QT间期延长的药物等.一旦患者出现QT间期延长及TdP应立即停药,补充钾和镁抑制早期后除极,也可采用人工临时心脏起搏或异丙肾上腺素提高基础心率.意识丧失和心室颤动者,可进行体外电复律.

7-(7-氨甲基-5-氮杂螺[2,4]庚烷-5-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸及其类似物的合成与抗菌作用

目的寻找新的广谱、高效、低毒喹诺酮类抗菌药物.方法设计合成7-(7-氨甲基-5-氮杂螺[2,4]庚烷-5-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸及其类似物,测定其体内外活性.结果共合成了20个新化合物,经1HNMR,MS和HRMS确证其结构.其中5个目标化合物(22～26)有广谱活性,尤其对革兰氏阳性菌具有很强的活性.其中化合物24对所试的13株革兰氏阳性菌的MIC值均0.03 mg*L-1,其活性优于对照药克林沙星和加替沙星,对所试的6株革兰氏阴性菌,其活性相当于或低于对照药.结论化合物(22～26)值得进一步评价.

7-(4-酰氨基硫代甲酰基-1-哌嗪基)喹诺酮类化合物的合成及其体外抗菌活性

目的合成新型含氟喹诺酮类抗菌化合物.方法与结果将酰氯与硫氰酸钠反应并经分子内热重排生成的酰基硫代异氰酸酯对诺氟沙星、环丙沙星的7-位哌嗪基进行修饰,合成了12个7-(4-酰氨基硫代甲酰基-1-哌嗪基)喹诺酮类似物,利用核磁共振、元素分析和红外光谱进行了结构确认.结论初步体外抗菌活性测试结果表明,所合成的化合物有一定的抗菌活性,且高于对照药诺氟沙星.

5-氨基-6,8-二氟-1-(5-氟-2-吡啶基)-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸及其类似物的合成及其抗菌作用

目的设计合成1-位为5-氟-2-吡啶基的吡酮酸衍生物,并对其抗菌活性进行初步评价.方法以2,3,4,5-四氟-6-硝基苯甲酰基乙酸乙酯和2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰基乙酸乙酯为原料,经多步反应合成8个5-氨基-6,8-二氟-1-(5-氟-2-吡啶基)-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸及其类似物.结果共合成15个新化合物,经1HNMR和MS确证其结构,其中8个(8-15)为目标物.结论 8个目标物对金黄色葡萄球菌-16、大肠埃希氏菌-26和铜绿假单孢菌-17的体外活性均低于环丙沙星.

氟喹诺酮C-3杂环化合物的设计、合成与抗肿瘤活性研究:环丙沙星双-噁二唑甲硫醚衍生物

为进一步探究发现抗肿瘤氟喹诺酮候选化合物的有效策略,用噁二唑杂环作为环丙沙星的羧基电子等排体得中间体C-3噁二唑硫醇(5),与噁二唑氯甲烷(6a-6h)缩合形成双噁二唑甲硫醚(7a-7h),再与碘甲烷成哌嗪季铵盐(8a-8h),其结构经元素分析和光谱数据确证,评价了体外对CHO、HL60和L1210 3种肿瘤细胞的生长抑制活性.初步的药理结果表明,哌嗪季铵盐(8)的活性高于相应游离碱(7)的活性.

7-(3-氨基-4-烷氧亚胺基-1-哌啶基)喹诺酮类化合物的合成与抗菌作用

为寻找新的更加优秀的喹诺酮类抗菌药,设计合成了21个7-(3-氨基4-烷氧亚胺基-1-哌啶基)喹诺酮类化合物,并测定其体内外抗菌活性.化合物结构经1H NMR和HRMS得到确证,并用单晶X-衍射分析确定其双键构型.化合物14a和14m表现出优秀的广谱抗菌活性.它们对所实验的12株革兰氏阳性菌的活性,总体上明显优于3个对照药,特别是对包括MRSA和MRSE在内的金葡菌和表葡菌的活性是吉米沙星和巴罗沙星的4～16倍、左氧氟沙星的8～64倍.它们对金葡菌的MIC值分别是0.25～1 mg·L-1和0.125～1 mg·L-1,对表葡菌的MIC值分别是0.5～4 mg·L-1和1～8 mg·L-1,对小鼠系统感染的体内保护作用与吉米沙星、莫西沙星基本相当(P＞0.05).

氟喹诺酮C3杂环取代衍生物的合成及抗肿瘤活性研究(Ⅰ):环丙沙星噻二唑希夫碱

为发现氟喹诺酮类抗肿瘤先导化合物,用氨基噻二唑杂环替代环丙沙星(1)C3羧基形成环丙氟喹诺酮氨基噻二唑(2)骨架,然后与芳香醛缩合得到相应的希夫碱目标化合物(3a～3j).新化合物的结构经元素分析和光谱数据表征,并用MTT法评价了它们体外对SMMC-7721、HL60和L1210 3种癌细胞株的生长抑制活性.结果表明,所合成的11个新化合物均具有潜在的体外细胞毒活性,其中目标化合物3d和3f的IC50值达到微摩尔浓度数量级.这表明,氟喹诺酮类抗菌剂的3位羧基不是抗肿瘤活性所必需的,而被功能化修饰的杂环取代衍生物作为新结构抗肿瘤先导物具有进一步研究和开发的价值.

dl-7-(4,4-二甲基-3-氨甲基-吡咯烷-1-基)-喹诺酮类化合物的合成与抗菌作用

目的寻找新的高效抗革兰氏阳性菌的喹诺酮类药物.方法设计合成了dl-7-(4,4-二甲基-3-氨甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸及其类似物,测定其体外活性.结果共合成10个目标化合物,经1H NMR,MS确证其结构.目标化合物具有良好的抗革兰氏阳性菌的活性,尤其是化合物22不仅对4株革兰氏阳性耐药菌(两株MRSA,两株MRSE)的活性表现突出,MIC值为0.015～0.5 mg·L-1,其活性是加替沙星(MIC值为0.125～16 mg·L-1)的4～128倍,而且,对铜绿假单孢菌03-5的MIC值为0.008 mg·L-1,其活性是加替沙星(MIC值为0.03mg·L-1)的4倍.结论化合物22值得进一步深入评价.

Part Ⅳ.环丙沙星C-3羧基衍生物均三唑并噻二嗪及吡唑并均三唑的合成和抗肿瘤活性研究

基于抗菌氟喹诺酮的作用机制,一个有效的转化其抗菌活性到抗肿瘤活性的修饰途径被进一步发展.用稠杂环均三唑并噻二嗪作为环丙沙星(CFX)羧基的生物电子等排体,设计合成了1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-3-(6-取代苯基-7H-[1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪-3-基)-喹啉-4(1H)-酮(5a～Se)及相应的N-乙酰稠杂环化合物(6a～6e).同时发现,均三唑并噻二嗪在热醋酐中可发生噻二嗪环的缩环挤出硫反应到相应的三乙酰化吡唑并均三唑新稠环体系(7a～7e).用MTT法评价了新稠杂环化合物对L1210、CHO和HL60 3种癌细胞株的体外生长抑制活性.结果表明,15个供试化合物的活性(IC50＜25 μmol·L-1)均显著高于母体化合物CFX的活性(IC50＞ 150 μmol·L-1),而且活性按7a～7e＞ 5a～5e＞ 6a～6e顺序递减.

C-3噁二唑硫乙酰腙取代的氟喹诺酮类似物的合成、抗肿瘤活性及构-效关系

为寻找氟喹诺酮由抗菌活性转化为抗肿瘤活性的有效策略,基于药效团拼合原理,用噁二唑替代培氟沙星C-3位羧基,功能酰腙基为其修饰基团,设计合成了C-3噁二唑硫乙酰腙目标化合物7a～7o,目标化合物结构经元素分析、1H NMR、MS确证.采用MTT法评价了目标化合物对人肝癌Hep-3B细胞株的体外增殖抑制活性.结果表明,15个目标化合物活性均显著高于对照培氟沙星的活性,其中带吸电子取代基化合物的活性高于供电子基团化合物的活性,尤其是含羧基取代基化合物的活性与对照抗肿瘤药物阿霉素相当,表明芳环羧基修饰基的存在有利于提高抗肿瘤活性.

7-{4-[2-[2-取代-4-((5S)-5-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)苯基]乙基]哌嗪-1-基}-氟喹诺酮类化合物的合成与抗菌活性

目的 寻找新型的噁唑烷酮-氟喹诺酮类抗菌药物.方法 设计合成了7-{4-[2-[2-取代-4-((5S)-5-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)苯基]乙基]哌嗪-1-基}-氟喹诺酮类化合物,测定其体外抗菌活性.结果 共合成20个目标化合物,经1H NMR和MS确证结构.目标化合物具有较好的体外抗菌活性,尤其是化合物22,对屎肠球菌的抑制活性分别是吗啉噁酮和诺氟沙星的16倍和64倍,对金葡菌的抑制活性为吗啉噁酮的4倍.结论 某些带有氟喹诺酮结构片段的噁唑烷酮类化合物抗菌活性加强.

氟喹诺酮C-3稠杂环α,β-不饱和酮衍生物的合成与抗增殖活性

为发现新的抗肿瘤氟喹诺酮先导化合物,用噻唑并[3,2-b][1,2,4]三唑酮稠杂环作为环丙沙星C-3羧基的等排体,进一步与芳香醛发生Claisen缩合构建成C-3稠杂环α,β-不饱和酮类目标化合物6a～6r,其结构经元素分析、1H NMR、MS确证.采用MTT法评价了目标化合物对人肝癌Hep-3B细胞、人胰腺癌Capan-1细胞及人白血病HL60细胞的体外增值抑制活性.结果表明,18个目标化合物对3种实验癌细胞的抗增殖活性均显著高于母体环丙沙星1的活性,其中对Capan-1细胞的活性强,尤其是苯环带有吸电子羧基(6k、6m)和磺酰胺基(6q、6r)化合物的活性相当于或优于对照抗肿瘤药物阿霉素的活性.以上的结果表明,氟喹诺酮C-3羧基用稠杂环不饱和酮取代有利于提高其抗肿瘤活性.