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抗肾癌药物吡啶杂环类PI3K抑制剂的三维定量构效关系研究
目的:研究抗肾癌药物吡啶杂环类磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂的三维定量构效关系(3D-QSAR),为新型抗肾癌药物的设计与研发提供参考.方法:收集30个吡啶杂环类PI3K抑制剂分子的结构和活性值[即半数抑制浓度的负对数(pIC50)]数据,使用Sybyl-X 1.1软件进行分子叠合后,构建比较分子力场分析(CoMFA)和比较分子相似性分析(CoMSIA)模型,对PI3K抑制剂分子的立体场、静电场、疏水场、氢键供体场和氢键受体场进行考察;使用Sybyl-X 1.1软件进行分子对接,对PI3K抑制剂分子与受体靶标蛋白的作用机制进行分析;使用PyMOL V1.5软件设计新的PI3K抑制剂分子,并利用CoMFA和CoMSIA法对其活性进行预测.结果:CoMFA和CoMSIA模型的交叉验证系数分别为0.617、0.601,拟合验证系数分别为0.969、0.974,外部验证复相关系数分别为0.656、0.670.在CoMFA模型中,立体场和静电场的贡献值分别为56.2%、43.8%;在CoMSIA模型中,立体场、静电场、疏水场、氢键供体场、氢键受体场的贡献值分别为41.0%、31.3%、21.1%、2.4%、4.2%.分子叠合后,在公共骨架R1取代基附近引入空间位阻较小、正电性及亲水性较强的基团均可有助于增强分子活性.分子对接结果显示,PI3K抑制剂分子与受体靶标蛋白中的关键氨基酸ALA805、VAL882、THR887共形成了3个氢键,长度分别为1.84、1.99、1.99?.根据上述信息共设计了6个新分子,其中2个活性较高的分子的预测pIC50分别为3.211、3.247(CoMFA法)和3.238、3.222(CoMSIA法).结论:新建CoMFA和CoMSIA模型具有良好的预测能力和统计学稳定性.分子立体场对分子活性的贡献值大于静电场,同时疏水场对分子活性的影响也不容忽视.吡啶杂环类PI3K抑制剂与受体靶标蛋白具有较强的氢键作用.3D-QSAR可为后续新的PI3K抑制剂分子的设计、改造及药物研发提供参考.
