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心宁缓释片在犬体内的药动学-药效学研究
目的:应用药动学-药效学研究相结合的方法探讨心宁缓释片在犬体内的量效关系,并评价其在体内的缓释效果.方法:将60只杂种犬冠脉结扎后,观察其经食道给予心宁缓释片或心宁片后,测定缺血15min(给药前)、给药后0.5 h、1 h、2 h、3 h、4 h、5 h、6 h、8 h、10 h的冠脉流量,并采用HPLC法测定血浆中丹酚酸B、HJJ的浓度.结果:缓释片与普通片中丹酚酸B AUC0-∞分别为27.959 mg/(mL·h)、25.970 mg/(mL·h);tmax分别为4 h、1 h;HJJ AUC0-∞分别为17.824 mg/(mL·h)、15.203mg/(mL·h);tmax分别为3h、1 h.其药效动力学参数比较,吸收速率常数为0.44倍、效应呈现半衰期为2.04倍、消除速率常数为0.49倍、效应消除半衰期为2.29倍、效应峰时为2.05倍.药理效应与靶器官内血药浓度之间的关系符合Hill方程.结论:建立了丹酚酸B、HJJ在犬体内PK-PD量效方程,心宁缓释片缓释特征明显.
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左氧氟沙星对携带qnrA1基因大肠埃希菌药动学-药效学研究
目的 探讨左氧氟沙星对携带qnrA1质粒大肠埃希菌感染的合理给药方案.方法 根据左氧氟沙星药动学参数构建左氧氟沙星体外药动学-药效学模型.在体外感染模型中研究左氧氟沙星200、300、500、550和700 mg每日1次对大肠埃希菌J53(不含qnr质粒)和大肠埃希菌650T(含qnr质粒的J53结合子)的药效学,制定体外药动学-药效学目标值.结果 左氧氟沙星上述5个剂量组对大肠埃希菌J53均有良好的杀灭作用;500 mg 每日1次及以下剂量组均不能有效杀灭大肠埃希菌650T.用药结束后左氧氟沙星对细菌的MIC由给药前的0.4 mg/L平均升高到2～4 mg/L.但DNA测序并未发现喹诺酮耐药决定区(QRDR)存在突变,细菌MIC上升的原因有待进一步研究.结论 体外药动学-药效学研究提示左氧氟沙星对携带qnr质粒大肠埃希菌的AUC/MIC需达到120或以上时方能有效抑制细菌的生长.
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黄连碱对内毒素发热大鼠解热作用的PK-PD研究
目的 建立药动学(PK)-药效学(PD)结合模型来评价黄连碱解热作用的相关特点.方法 以100 μg·kg-1内毒素复制大鼠炎性热症模型,给药组大鼠尾静脉注射黄连碱高剂量(3.87 mg·kg-1)或低剂量(1.93 mg·kg-1)后,于不同时间点测量大鼠肛温,并采集血浆样本后UPLC法测定血药浓度.采用Monolix软件以无协变量的群体计算法对黄连碱血药浓度与解热效应进行PK-PD模型建模、拟合与评价.结果 黄连碱能够明显抑制内毒素发热大鼠的体温升高,终PK模型采用二房室线性消除模型、PD模型采用高斯函数作为体温改变的输入函数,选择Emax模型联结PK与PD部分.终模型拟合较优,模型拟合所得黄连碱解热作用EC50为89.7 μg·L-1、Emax为1.88 ℃.结论 黄连碱对内毒素发热大鼠解热作用强,效价高,体内分布小,消除快.
