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LRRK2基因G2019S突变帕金森病相关基因的生物信息学分析
目的 从分子水平揭示富亮氨酸重复激酶2(LRRK2)基因G2019S突变帕金森病的发病机制,为临床诊断及治疗提供新思路.方法 在公共基因芯片数据库(GEO)中下载LRRK2基因G2019S突变帕金森病的相关基因芯片数据(GSE22491),其中LRRK2 (G2019S)突变帕金森病样本10例,正常控制组样本8例,利用Qlucore Omics Explorer(QOE)3.0软件、DAVID、STRING等在线分析软件对LRRK2基因G2019S突变帕金森病差异基因进行生物信息学分析.结果 QOE3.0分析筛选出1752个LRRK2基因G2019S突变帕金森病差异基因,其中上调191个,下调1561个.对其进行生物信息学分析发现,SKP2、RBX1、SKP1、CUL1、CUL4A等基因以及核糖体信号通路、氧化磷酸化信号通路、蛋白酶体信号通路、白细胞跨内皮迁移信号通路、磷酸戊糖途径信号通路、枸橼酸信号通路、Fcγ受体(FcγR)介导的吞噬通路等在LRRK2基因G2019S突变帕金森病的发生发展中可能起着重要作用.结论 通过生物信息学分析LRRK2基因G2019S突变帕金森病相关基因芯片数据,提示LRRK2基因G2019S突变帕金森病发病是多种基因、多种分子机制相互作用的结果,对相关分子机制的进一步分析有利于揭示LRRK2基因G2019S突变帕金森病的发病机制.
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富亮氨酸重复激酶2抑制剂作为新型帕金森病治疗剂的研究进展
帕金森病（PD）是以多巴胺能神经系统退行性病变为特征的多因素疾病。对其进行分型研究，发展针对PD发病机制的治疗药物是提高PD治疗效果的必由之路。富亮氨酸重复激酶2（LRRK2）基因突变是部分家族遗传性PD和散发性PD的直接原因。LRRK2基因突变会导致LRRK2活性增加，进而导致神经退行性病变。因此，发展LRRK2抑制剂调控LRRK2活性有望成为新的PD治疗方法。LRRK2既是激酶，也是小GTP酶，存在2个药物作用位点，因此，目前LRRK2抑制剂有2类，一类是LRRK2激酶位点抑制剂，另一类是LRRK2 GTP结合位点抑制剂。本文综述了LRRK2及其抑制剂的研究进展。
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EGCG对富亮氨酸重复激酶2活性的影响及其作用机制
目的:研究表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechin-3-gallate,EGCG)对富亮氨酸重复激酶2(leucine rich repeat kinase 2,LRRK2)活性的影响及其分子机制.方法:选用Ddc-LRRK2-G2019S品系果蝇,分为7组,对照组用标准玉米培养基饲养,各实验组果蝇分别用含LRRK2抑制剂GW5074、N-乙酰半胱氨酸(NAC)及浓度为0.1、1、10和100μmol/L的EGCG加药培养基饲养,检测并统计果蝇生命周期和运动能力,筛选出药物作用的佳浓度与适时间点;用蛋白质印迹法检测果蝇脑组织中p-LRRK2、p-p38 MAPK、核因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid 2-re-lated factor 2,Nrf2)、p-ERK1/2和酪氨酸羟化酶(TH)等蛋白的表达.结果:与对照组相比,10μmol/L EGCG延长果蝇寿命、改善果蝇运动能力的效果为突出,1μmol/L EGCG效果较好(P<0.05);各组果蝇第5周时行为学变化显著(均P<0.05);与对照组相比,10μmol/L和1μmol/L EGCG组Nrf2、p-ERK1/2、TH表达均明显增加(均P<0.05),p-LRRK2、p-p38 MAPK表达明显降低(P<0.05).结论:EGCG可能通过Keap1-Nrf2-ARE、MAPK等信号通路有效抑制LRRK2激酶活性.
