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转录因子 Sp1在人肾小球系膜细胞 IP3 R1表达中的作用
目的探讨转录因子Sp1在肿瘤坏死因子（ TNF-α）上调人肾小球系膜细胞（ HMCs ） IP3R1表达中的作用，进一步阐明肝肾综合征（ HRS）肾小球滤过率（ GFR）下降的分子机制。方法用实时定量PCR和免疫印迹检测TNF-α刺激HMCs后，IP3R1 mRNA、IP3R1蛋白及Sp1蛋白表达的情况，重组质粒PGL3-IP3R1 promoter瞬时转染HMCs，应用荧光素酶报告基因检测TNF-α对IP3R1启动子活性的影响；应用Sp1和DNA结合抑制剂光辉霉素（ Mithramycin A ）及Sp1-siRNA质粒瞬时转染预处理HMCs后，检测IP3R1蛋白表达的变化。此外，免疫印迹法检测肿瘤坏死因子受体（ TNFR）对Sp1的活化及IP3R1蛋白表达的影响。结果 TNF-α作用HMCs后，IP3R1 mRNA、IP3R1蛋白和Sp1蛋白表达均明显增加，TNF-α显著增强IP3R1基因启动子的活性，Mithramycin A呈剂量依赖性阻断TNF-α诱导IP3R1蛋白表达上调，Sp1-siRNA预处理HMCs后，IP3R1蛋白表达明显下降。 TNFR1抗体＋TNF-α组和TNFR2抗体＋TNF-α组，IP3R1蛋白表达均有不同程度的下降。 TNFR1抗体＋TNF-α组Sp1蛋白表达明显下降，而TNFR2抗体＋TNF-α组，Sp1蛋白表达无明显变化。结论 TNF-α能上调人系膜细胞IP3R1的表达，TNF-α可能通过TNFR1/Sp1上调IP3R1的表达。
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人工肝支持系统治疗肝肾综合征前后肿瘤坏死因子-α一氧化氮和内毒素水平的变化研究
目的 探讨人工肝支持系统治疗中血浆置换(plasma exchange,PE)联合连续性血液透析滤过(continuous hemodiafiltration,CHDF)治疗严重肝硬化合并肝肾综合征(hepatorenal syndrome,HRS)的疗效及治疗前后血浆一氧化氮(NO)、肿瘤坏死因子(TNF)-α和内毒素变化水平,揭示其可能的致病机制.方法 研究分两组,肝硬化合并HRS组32例,均采取PE联合CHDF治疗,治疗前后自身对照;肝硬化无HRS组25例,与治疗组前后做两两对比.应用ELISA双抗体夹心法测定TNF-α,亚硝酸还原法测定血浆NO,采用鲎试验检测血浆内毒素.分析血浆内毒素与NO、TNF-α的相关性.结果 血浆NO、TNF-α、内毒素水平在肝硬化合并HRS组治疗前后差异有统计学意义(P<0.01),HRS组治疗前较单纯肝硬化组差异有统计学意义(P<0.01),HRS组治疗后与单纯肝硬化组无统计学意义(P>0.05).肝硬化合并HRS患者血浆内毒素与NO、TNF-α存在直线正相关,相关系数分别为0.927和0.857(P<0.01).结论 肝硬化内毒素血症刺激机体产生过量的NO、TNF-α,是HRS重要的发病机制,人工肝支持系统PE和CHDF治疗后可有效地降低血浆NO、TNF-α及内毒素水平,是治疗HRS的一种有效安全的方法.
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特利加压素治疗肝硬化静脉曲张破裂出血和肝肾综合征研究进展
特利加压素(terlipressin)是一种天然精氨酸血管加压素(arginine vasopressin,AVP)的类似物,被用于治疗肝硬化食管静脉曲张破裂出血(EVB)和肝肾综合征(HRS)在临床上令人关注及困扰的并发症.特利加压素通过兴奋位于血管平滑肌上的V1受体感受器发挥其收缩血管的药理作用.肝硬化门脉高压患者使用特利加压素治疗,数分钟内可升高平均动脉压及减少门脉血流量,并且对于肝硬化胖有腹水患者,特利加压素能提高肾小球滤过率及钠的排泄.就特利加压素的临床疗效及HRS的高病死率而言,其临床应用的安全性是满意的,且不良事件(adverse events,AEs)是多与血管收缩有关的心血管反应.因死亡和AEs而导致停用特利加压素的情况不足1%.10% ～20%使用特利加压素的患者会发生轻微的AEs.特利加压素对提高长期生存率的作用是确定的.目前,特利加压素联合输注人血白蛋白被认为是治疗Ⅰ型HRS有效的疗法.因而,临床上推荐用于Ⅰ型HRS治疗.新近研发的一种强有力的特异性AVP V2受体拮抗剂托伐普坦(tolvaptan)具有强大的利尿作用,可显著改善和逆转HRS预后及提高生存率,是HRS一个潜在的治疗选择.
