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异时联体共生模型在年龄相关疾病研究中的应用
组织、器官的衰老通常被认为是一个不可逆转的过程,但近期研究发现,通过联体共生模型或直接将年轻个体血液静脉注射到老年个体体内的方法,具有一定的对抗组织或器官衰老的作用.目前,相关研究已在干细胞衰老、心脑血管疾病、老年骨折愈合、骨骼肌细胞衰老等方面取得了诸多进展.联体共生(parabiosis)模型初起源于19世纪,距今已有超过150年的历史,它是通过外科手术的方式,将两只动物连接在一起从而建立起共同的循环系统.作为沟通不同个体间循环系统的有效方式,联体共生模型具有广泛的应用前景.目前,联体共生模型所面临的主要挑战是联体后个体出现的“联体病”问题,“联体病”也被称为“联体中毒”,它与手术过程无关,而是在联体手术两周后,伴随体外循环建立和血管再通而出现的一种状况,现有研究还不能解释这种现象出现的原因.虽然目前联体共生模型在世界上的应用还并不是十分广泛,但可以预测,联体共生模型必将为老年病的研究做出巨大的贡献.本文将从“联体共生模型”的历史、进展、挑战及前景几个方面进行综述.
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异时连体共生对小鼠椎旁肌肉衰老退变的影响
目的:通过异时连体共生(heterochronic parabiosis,HP)模型检测年轻小鼠血液循环环境对年老小鼠脊柱椎旁肌肉的影响.方法:选择4月龄的年轻小鼠及18月龄年老雌性小鼠,通过手术建立年轻和年老小鼠同时(isochronic parabiosis,IP)、异时连体共生模型.连体8周后将小鼠分成同时连体年轻小鼠组(young isochronic,YI),异时连体年轻小鼠组(young heterochronic,YH);同时连体年老小鼠(old isochronic,OI)和异时连体年老小鼠组(old heterochronic,OH)4组,解剖并提取椎旁肌肉.通过流式细胞仪吸光度检测各组椎旁肌肉糖胺聚糖(glycosaminoglycans,GAG)及各组DNA的含量,提取肌肉组织蛋白行蛋白印痕(Western blot)检测衰老基因P53、P21、P16及自噬基因LC3、金属蛋白酶MMP13基因的表达.取脊柱椎旁肌肉组织进行组织免疫荧光(immunofluorescence,IF)检测Aggrecan、P16及炎症因子IL8的表达差异性.结果:GAG定量分析显示YI、YH、OH、OI各组分别为2.91±0.17、2.01±0.21、2.23±0.36、1.18±0.09,其中YI与YH、OH与OI组之间有统计学差异(P＜0.05);通过IF检测Aggrecan表达呈下降趋势,YI、YH、OH、OI各组分别为717.25±64.44、611.59±28.45、683.04±17.95、570.34±31.81,其中OH与OI组间有统计学差异(P＜0.05),YI与YH组间无统计学意义(P＞0.05);LI8基因表达YI、YH、OH、OI各组分别为494.20±28.35、561.62±44.72、602.35±45.57、726.36±58.40;P16基因表达YI、YH、OH、OI各组分别为701.30±27.21、695.92±31.06、754.82±25.78、815.54±24.70,有上升趋势但YI与YH、OH与OI组间无明显差异(D0.05).Western blot检测自噬基因LC3Ⅱ/Ⅰ蛋白表达呈下降趋势YI、YH、OH、OI各组分别为0.39±0.09、0.29±0.05、0.26±0.04、0.16±0.01;衰老基因P21蛋白表达YI、YH、OH、OI各组分别为1.09±0.23、1.32±0.12、1.54±0.03、1.86±0.06;金属蛋白酶MMP13蛋白表达YI、YH、OH、OI组分别为0.59±0.11、0.68±0.13、0.88±0.15、1.11±0.18.在LC3Ⅱ/Ⅰ、P21、MMP13表达中,YI与YH组间无明显差异性(P＞0.05),OH与OI组间有统计学差异(P＜0.05).结论:全身血液循环可以影响椎旁肌肉退变,年轻血液环境可以延缓年老小鼠脊柱椎旁肌肉衰老退变.
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年轻血液对衰老相关认知功能障碍的改善作用
目的 通过建立异时或同时连体模型,探讨年轻血液对衰老相关认知功能障碍的改善.方法 用C57BL/6小鼠、EGFP转基因小鼠建立EGFP-C57BL/6异时或同时连体模型.通过脾脏细胞分离和荧光显微镜技术检测连体模型血液嵌合情况.通过场景恐惧实验和新物体识别实验检测连体模型组中的年老C57BL/6小鼠的学习记忆能力.结果 EGFP-C57BL/6连体模型形成稳定的血液嵌合.场景恐惧实验的关联测试中,异时连体模型组中的年老C57BL/6小鼠的学习记忆能力得到显著改善(P＜0.05).新物体识别实验中,异时连体模型组中的年老鼠对新物体的辨别能力和短期及长期记忆能力明显增强(P＜0.05).结论 年轻血液可显著提高年老鼠的学习和记忆能力,改善衰老相关认知功能障碍.
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年轻血液对小鼠脊髓损伤的影响
目的 通过建立连体小鼠模型,研究年轻小鼠血液对小鼠脊髓损伤的影响.方法 对12月龄C57BL/6小鼠实施脊髓损伤手术,并于损伤7d后将脊髓损伤C57BL/6小鼠与年轻(3月龄)或同龄(12月龄)EGFP转基因小鼠连体配对.连体配对14d后,通过脾脏细胞分离和荧光显微镜检测对小鼠连体模型进行血液嵌合检测.连体配对28 d后,对连体模型中的脊髓损伤C57BL/6小鼠进行BBB运动功能评分和HE染色.结果 血液嵌合分析显示,脊髓损伤C57BL/6小鼠-EGFP转基因小鼠连体模型可形成稳定的血液嵌合.BBB评分显示,与年轻EGFP小鼠连体配对的脊髓损伤C57BL/6小鼠运动功能恢复情况显著优于与同龄EGFP小鼠连体配对者.与年轻EGFP小鼠连体配对的脊髓损伤C57BL/6小鼠脊髓组织空洞面积较与同龄EGFP小鼠连体配对者明显缩小.结论 年轻血液可显著促进小鼠脊髓损伤恢复.
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年轻血液延缓衰老研究进展
如何抑制衰老过程中器官系统功能的随增龄衰退,进而延缓衰老的进程,一直是衰老研究的难题.近年来的研究发现,通过手术,将年老动物与年轻动物的一侧前肢和后肢之间的皮肤缝合在一起,使它们之间形成血液循环系统的共通共享,可以有效逆转年老动物的多个器官的衰老表型,甚至能延长年老动物的寿命.进一步的研究发现,直接注射年轻动物血浆也能有效改善年老动物的衰老表型.这些结果提示,年轻血液中存在有改善衰老的因子.本文综述年轻血液延缓衰老的相关的研究进展.
