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血管紧张素受体拮抗剂对应用生长激素之阿霉素肾病大鼠的肾保护作用
目的探讨生长激素(GH)对阿霉素肾病大鼠肾损伤的影响及作用机制,同时研究血管紧张素受体拮抗剂对应用GH的阿霉素肾病大鼠的肾保护作用.方法建立阿霉素肾病大鼠模型.将实验动物分为正常对照组、模型组(阿霉素肾病)、GH组(阿霉素肾病+GH)、伊贝沙坦组(阿霉素肾病+GH+伊贝沙坦).检测各组第3、6、9周末的24 h 蛋白尿.第9周末检测血压、血白蛋白、甘油三酯、总胆固醇酯、尿素氮、肌酐,肾组织血管紧张素转化酶(ACE)活性和血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)浓度.观察肾脏病理损害情况.免疫组化法测定肾内转化生长因子β1(TGFβ1)、Ⅳ型胶原(colⅣ)、纤维连接蛋白(FN)的蛋白表达水平.结果 GH组的肾小球硬化指数(49.4±9.8)明显高于模型组(12.8±5.5)(P<0.01),而伊贝沙坦组(26.2±7.5)则低于GH组(P<0.01).各组间24 h 蛋白尿,高脂血症,低蛋白血症的指标变化与肾脏损伤程度一致.GH组还出现明显的氮质血症,而其余3组无氮质血症.GH组和伊贝沙坦组的肾组织ACE活性[(28.1±4.1) U/mg 蛋白;(27.6±3.4) U/mg蛋白]、AngⅡ浓度[(17.8±3.3) pg/mg蛋白;(27.3±5.1) pg/mg蛋白]明显高于模型组[(14.6±4.4) U/mg蛋白;(8.3±1.9) pg/mg蛋白](P<0.01).免疫组化显示肾小球TGFβ1的蛋白表达,colⅣ、FN的沉积在GH组明显,伊贝沙坦则能减轻这一变化(P<0.05).结论 GH对阿霉素肾病大鼠的肾损伤起到促进作用;GH可通过激活肾内RAS,启动AngⅡ-TGFβ1-ECM轴造成肾损伤;血管紧张素受体拮抗剂伊贝沙坦对应用GH之阿霉素肾病大鼠有一定的肾保护作用.
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细胞间黏附分子-1在多柔比星肾病大鼠中的表达及意义
目的:观察细胞间黏附分子-1( intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1)在多柔比星肾病大鼠肾组织中的表达,探讨 ICAM-1在微小病变肾病综合征(MCNS)尤其是蛋白尿中的作用机制.方法:雄性Wistar大鼠85只随机分为正常组(40只)、肾病组(45只).肾病组单次尾静脉注射多柔比星5mg/kg,建立MCNS模型,正常组注射等量生理盐水.于造模后第7d、14d、28d、42d测定各组大鼠24 h尿蛋白、血清白蛋白、胆固醇、甘油三酯、肌酐及尿素氮含量,同时采用免疫组织化学染色检测肾组织中ICAM-1的表达.结果:①肾病组大鼠尿蛋白排泄量逐渐增加,且各时期与正常组比较明显升高,均有显著性差异(P＜0.01) ;②肾病组大鼠肾组织中ICAM-1表达较正常组明显增加,有显著性差异(P＜0.01);③肾病组肾组织中ICAM-1的表达与24h尿蛋白的排泄量呈正相关(r=0.919,P<0.01).结论:ICAM-1在MCNS肾组织中表达明显增多,它的异常表达与蛋白尿的发生密切相关.
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青藤碱干预多柔比星肾病大鼠的实验研究
目的:观察白介素-6(IL-6)在多柔比星肾病大鼠肾组织及尿液中的表达及青藤碱(SIN)对其表达的影响.方法:雄性Wistar大鼠120只.随机分为正常组32只,肾病组88只.肾病组大鼠单次尾静脉注射多柔比星5mg/kg,制备微小病变型肾病(MCNS)模型.采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测各组大鼠不同时期肾组织及尿液中IL-6的表达.结果:①肾病组大鼠尿蛋白量逐渐增加,且与正常组比较均有显著性差异(P＜0.01)；②肾病组大鼠肾组织及尿液中IL-6表达较正常组明显增加,而治疗组较肾病组为低；③肾病组肾组织中及尿液中IL-6的表达与24h尿蛋白量呈正相关(R=0.870,0.794,P＜0.01)；④肾组织与尿液中IL-6水平也呈正相关(R=0.739,P＜0.01).结论:①肾病组大鼠尿液及肾组织中IL-6含量明显增加,且与24h尿蛋白水平呈正相关,提示IL-6与多柔比星肾病大鼠蛋白尿的发生密切相关；②肾病组大鼠尿液和肾组织中IL-6的水平呈正相关,尿液中IL-6的水平能反映肾组织IL-6的水平;③SIN可能通过下调MCNS中IL-6的表达而减少蛋白尿,从而发挥肾脏保护作用.
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前列腺素E1脂微球载体制剂对多柔比星肾病大鼠结缔组织生长因子表达的影响
目的:研究多柔比星肾病大鼠肾组织中结缔组织生长因子(CTGF)表达,同时探讨前列腺素E1脂微球载体制剂(Lipo-PGE1)对其表达的影响.方法: 将24只雌性SD大鼠(体重180～200 g)随机分为对照组、多柔比星肾病模型组和多柔比星肾病Lipo-PGE1治疗组3组.采用尾静脉一次性注射多柔比星7.5 mg/kg的方法建立多柔比星肾病动物模型,第8周开始Lipo-PGE1治疗组给予尾静脉注射Lipo-PGE1,用量200 μg/(kg*d).10周后处死全部大鼠,并观察肾组织病理改变,应用免疫组织化学方法和原位杂交技术检测CTGF在肾组织中的表达. 结果: Lipo-PGE1治疗组大鼠肾小球硬化及基质增生程度比多柔比星肾病组明显减轻,免疫组织化学染色及原位杂交结果显示多柔比星肾病组较正常对照组肾小球和肾小管区CTGF蛋白及CTGFmRNA表达量明显增加(P<0.05).Lipo-PGE1治疗组肾小球和肾小管间质CTGF蛋白及CTGFmRNA表达量明显低于多柔比星肾病组(P<0.05).结论: 多柔比星肾病组大鼠第10周肾小球及肾小管间质尤其是肾小管间质区CTGF蛋白及CTGFmRNA表达量明显增加.Lipo-PGE1延缓多柔比星肾病肾损害,其机制可能与通过下调CTGF的表达有一定关系,并且可能通过减少肾小球内细胞增生和细胞外基质(ECM)沉积,延缓慢性肾脏疾病的进展.
关键词： 多柔比星肾病 结缔组织生长因子 前列腺素E1脂微球载体制剂 -
益母草碱对多柔比星致小鼠肾损伤的保护作用
目的 益母草碱具有降脂、降低血黏度、改善微循环等生物学功能.文中探讨益母草碱对多柔比星肾病小鼠肾的保护作用机制.方法 将30只雄性Balb/C小鼠采用随机数字表法分为正常组(n=10)、模型组(n=10)和治疗组(n=10).模型组和治疗组一次性尾静脉注射多柔比星5.0 mg/kg,正常组注射等量等渗盐水.造模后第1天开始,治疗组予益母草碱50 mg/(kg·d)灌胃,正常组和模型组予等量蒸馏水灌胃,共治疗6周后检测各组小鼠24 h尿蛋白定量、三酰甘油、血尿素、血肌酐、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽(GSH)、丙二醛(MDA)水平,ELISA法定量分析各组小鼠血清中转化生长因子(TGF)-β、IL-18、干扰素(IFN)-γ水平,并使用Western blot法检测SMAD2/3的磷酸化水平.结果 与正常组比较,模型组尿蛋白、血肌酐、血尿素氮、三酰甘油及TGF-β、IL-18蛋白表达水平明显升高,差异有统计学意义(P<0.05),SMAD3的磷酸化水平及其靶蛋白α-SMA显著升高,差异均有统计学意义(P<0.05).与模型组比较,益母草碱组尿蛋白、血肌酐、血尿素氮、三酰甘油水平以及MDA、TGF-β、IL-18、IFN-γ蛋白表达显著降低,SOD与GSH显著升高,差异均有统计学意义(P<0.05).结论 益母草碱具有改善多柔比星引起的肾损害,其作用机制可能与其抑制多柔比星造成的肾氧化应激以及炎症有关.
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人参皂苷Rg1对多柔比星肾病大鼠足细胞nephrin的影响
目的 足细胞的损伤是蛋白尿发生的主要机制,如何修复受损的足细胞已成为研究热点.文中观察人参皂苷Rg1对足细胞病变模型--多柔比星肾病模型的疗效及其对足细胞病变的影响.方法采用单次尾静脉注射盐酸多柔比星建立多柔比星肾病模型.SD大鼠分为空白对照组、模型组、人参皂苷Rg1高剂量组和低剂量组,分别在注射后第7、14、28天收集尿液标本,并处死大鼠,留取肾组织标本.检测24h尿蛋白排泄量、血生化指标,行肾组织光镜和电镜观察肾小球病变和足突超微结果.采用定量学方法测定足突宽度.免疫组化观察足细胞裂孔膜分子nephrin表达和分布变化.结果人参皂苷Rg1低剂量组和高剂量组均能改善多柔比星肾病大鼠的肾病综合征状况.同时,人参皂苷Rg1低剂量组和高剂量组能明显改善足突融合,增加足细胞裂孔膜分子nephrin表达(P＜0.05).人参皂苷Rg1高剂量组在血生化、肾脏病理和足细胞nephrin的表达上比人参皂苷Rg1低剂量组的改善更加明显(P＜0.05).结论人参皂苷Rg1对多柔比星肾病模型有很好的保护作用,而且人参皂苷Rg1高剂量组比低剂量组治疗作用更明显.
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黄芪治疗多柔比星肾病大鼠的病理学研究
目的:探讨黄芪治疗多柔比星(Doxorubicin)肾病大鼠的病理学基础. 方法:用图像分析系统测量多柔比星肾病大鼠肾小球面积、系膜区面积和系膜细胞数. 结果:系膜区面积和系膜细胞数在肾病组中大,与治疗组和正常对照组比差异有显著性意义(P<0.01),治疗组与正常对照组之间也存在显著性差异(P<0.05).三组之间系膜区面积/肾小体面积、系膜细胞数/肾小体面积和系膜细胞数/系膜区面积差异均有显著性意义.相关分析提示,注射多柔比星4周时系膜区面积和系膜细胞数与尿蛋白、血清胆固醇及三酰甘油呈正相关(P<0.01),与血清清蛋白呈负相关(P<0.01). 结论:黄芪通过影响系膜区和系膜细胞而对多柔比星肾病产生治疗作用.
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Ezrin和NEPH1在多柔比星肾病大鼠肾组织中的表达及泼尼松对其表达的影响
目的 通过观察足蛋白Ezrin和NEPH1在多柔比星肾病大鼠肾组织中的表达及泼尼松对其表达的影响,探讨蛋白尿产生的机制及泼尼松对肾脏的保护作用.方法 将24只大鼠随机分为空白对照组、模型组、泼尼松干预组,通过分次尾静脉注射法建立多柔比星肾病大鼠模型,监测第4、8周时大鼠血生化及24 h尿蛋白变化.应用免疫组织化学两步法观察肾组织中足蛋白Ezrin和NEPH1表达的变化.结果 实验第4周,与空白对照组比较,模型组与泼尼松干预组均出现大量蛋白尿、低清蛋白血症和高脂血症(P均＜0.01),提示模型建立成功；实验第8周,与模型组比较,泼尼松干预组24 h尿蛋白、总胆固醇、血肌酐水平显著降低(P均＜0.01),清蛋白、总蛋白、内生肌酐清除率均增高(P均＜0.05)；免疫组织化学示模型组Ezrin和NEPH1的表达较空白对照组显著降低(P均＜0.01),泼尼松干预组Ezrin和NEPH1的表达较模型组显著增加(P均＜0.01),足蛋白Ezrin、NEPH1的表达与24 h尿蛋白均呈负相关(r=-0.838、-0.884,P均＜0.01).结论 足蛋白Ezrin和NEPH1表达下降可能是多柔比星肾病大鼠蛋白尿产生的机制之一.泼尼松可能通过增加Ezrin和NEPH1的表达减少尿蛋白,起到保护肾脏的作用.
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单核细胞趋化蛋白-1在多柔比星肾病大鼠模型中表达的意义
目的 观察单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)在多柔比星肾病大鼠肾组织及尿液中的表达,探讨MCP-1在微小病变肾病综合征(MCNS)中的作用机制.方法 雄性Wistar大鼠83只.随机分为正常对照组(n=40)和肾病组(n=43).大鼠尾静脉单次注射多柔比星5 mg/kg制备模型.在实验第7、14、28、42天检测各组大鼠24 h尿蛋白定量, 同时采用ELISA检测各组大鼠尿、肾组织MCP-1水平,采用SPSS 11.0软件对各组间差异进行t检验和两变量间的相关性分析.结果 1.肾病组大鼠尿蛋白排泄量逐渐增加,第7、14、28、42天与正常对照组比较,均有显著性差异(Pa<0.01).2.不同时期肾病组大鼠肾组织及尿液MCP-1均明显高于同期正常对照组(Pa<0.01).3.不同时期肾脏及尿液中MCP-1的变化分别与24 h尿蛋白定量呈正相关(r=0.583,0.651 Pa<0.01).尿液MCP-1水平与肾脏MCP-1水平也呈正相关(r=0.810 P<0.01).结论 MCP-1参与了多柔比星肾病大鼠蛋白尿的发生.尿液中MCP-1水平可反映肾组织MCP-1水平,可作为判断MCNS病情的检测指标之一.
关键词： 多柔比星肾病 单核细胞趋化蛋白-1 蛋白尿 -
阿奇霉素对多柔比星肾病大鼠血清白细胞介素-23、白细胞介素-17的影响
目的：通过观察多柔比星肾病大鼠血清白细胞介素（ IL）-23、IL-17水平的变化，探讨阿奇霉素（AZM）通过 IL-23/ IL-17轴在多柔比星肾病免疫机制中的作用。方法将135只大鼠按随机数字表法分为对照组、模型组、AZM 干预组、泼尼松干预组和联合干预组。采用2次尾静脉注射多柔比星建立肾病模型，分别于4、6、8周每组随机抽取9只大鼠检测血、尿生化指标，采用酶联免疫吸附实验观察血清 IL-23、IL-17水平的变化。结果8周时，与模型组相比，3个干预组24 h 尿蛋白定量[模型组（354.83±70.87）mg/ d，AZM 干预组（94.59±22.67）mg/ d，泼尼松干预组（65.64±8.71）mg/ d，联合干预组（47.44±9.56）mg/ d]、总胆固醇[模型组（8.71±1.60）mmol/ L，AZM 干预组（3.54±0.30）mmol/ L，泼尼松干预组（3.10±0.18）mmol/ L，联合干预组（2.56±0.40）mmol/ L]明显下降，清蛋白[模型组（16.77±3.15）g/ L，AZM 干预组（33.82±1.16）g/ L，泼尼松干预组（37.80±2.73）g/ L，联合干预组（40.78±2.63）g/ L]明显上升，差异均有统计学意义（F =152.243、99.838、155.836，P 均﹤0.05）。4周时，模型组和3个干预组血清 IL-23水平[模型组（29.60±3.97）ng/ L， AZM 干预组（29.61±2.62）ng/ L，泼尼松干预组（29.74±2.23）ng/ L，联合干预组（30.31±2.20）ng/ L]、IL-17水平[模型组（22.38±2.51）ng/ L，AZM 干预组（21.97±1.89）ng/ L，泼尼松干预组（21.43±2.42）ng/ L，联合干预组（21.51±2.07）ng/ L]显著高于对照组[（17.35±3.01）ng/ L、（14.03±2.42）ng/ L]，差异均有统计学意义（F =33.819、21.373，P 均﹤0.05）；第6周、8周时3个干预组血清 IL-23水平[第6周 AZM 干预组（27.20±1.71）ng/ L，泼尼松干预组（24.39±2.06）ng/ L，联合干预组（21.41±1.71）ng/ L；第8周 AZM 干预组（24.60±2.91）ng/ L，泼尼松干预组（21.01±1.02）ng/ L，联合干预组（18.93±1.35）ng/ L]、IL-17水平[第6周 AZM 干预组（19.12±0.37）ng/ L，泼尼松干预组（18.54±0.36）ng/ L，联合干预组（17.57±0.42）ng/ L；第8周 AZM 干预组（17.44±0.46）ng/ L，泼尼松干预组（16.37±0.49）ng/ L，联合干预组（14.71±0.99） ng/ L]低于模型组[第6周 IL-23（35.78±3.21）ng/ L，第8周 IL-23（44.47±7.84）ng/ L，第6周 IL-17（26.69±3.70）ng/ L，第8周 IL-17（34.03±3.45）ng/ L]，差异均有统计学意义（第6周 F =82.963、44.659，第8周 F =75.085、200.383，P 均﹤0.05）；泼尼松干预组 IL-23、IL-17水平低于 AZM 干预组（P ﹤0.05），联合干预组 IL-23、IL-17水平的下降与单独干预组相比差异有统计学意义（P ﹤0.05）。结论 IL-23/ IL-17轴的高活动性可能是多柔比星肾病免疫机制之一。AZM 可能通过抑制 IL-23/ IL-17轴的高活动性对多柔比星肾病起缓解作用。AZM 对 IL-23/ IL-17轴具有类似于糖皮质激素的抑制作用，并有增强泼尼松的作用。
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加减六味地黄汤对多柔比星肾病大鼠疗效及内皮素-1和一氧化氮表达的影响
目的:观察加减六味地黄汤对多柔比星肾病大鼠的疗效及对内皮素-1(ET-1)和一氧化氮(NO)表达的影响,探讨其临床应用的理论依据.方法:40只雄性Wistar大鼠随机分为正常对照组、模型对照组和加减六味地黄汤治疗组.正常对照组(10只)尾静脉一次性注射生理盐水1 ml,其余各组(各15只)均采用多柔比星5.5 mg· kg-1一次性尾静脉注射.1周后开始药物干预,治疗组每日灌胃9 g·kg-1加减六味地黄汤,正常对照组和模型对照组灌胃等量生理盐水,持续8周.检测大鼠尿白蛋白/尿肌酐比值,采用放免法及硝酸还原酶法检测外周血清及肾组织匀浆中ET-1和NO的含量.结果:加减六味地黄汤治疗组大鼠较模型对照组,尿白蛋白/尿肌酐比值明显降低 (P＜0.05),血清及肾组织中ET-1表达含量明显下降(P＜0.05),NO表达含量显著升高(P<0.05).结论:加减六味地黄汤能减少多柔比星肾病大鼠尿蛋白排泄水平,其机制可能与抑制肾组织过度产生ET-1,并能使NO分泌增加有关.
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普罗布考对多柔比星肾病大鼠的保护作用及其机制研究
目的:观察普罗布考对多柔比星肾病大鼠肾脏的保护作用并探讨其作用机制.方法:40只雄性SD大鼠随机分为对照组、模型组、治疗组.尾静脉一次性注射多柔比星6 mg·kg-1制备多柔比星肾病模型.1周后开始药物干预,模型组每天温开水灌胃,治疗组每天500mg·kg-1·d-1普罗布考灌胃,持续4周.4周后检测大鼠24h尿蛋白定量、血清总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、尿素氮(BUN)、血清肌酐(Scr)、血清及肾组织SOD活性和MDA含量,同时取肾组织标本观察病理学改变.结果:与模型组相比,治疗组24h尿蛋白排泄量和血脂明显下降(P＜0.05),肾指数明显改善(P＜0.05),血清和肾组织中SOD活性明显上升、MDA含量明显下降(P＜0.05),肾组织病理损伤减轻.结论:普罗布考能提高多柔比星肾病大鼠血和肾组织中SOD活性,降低血脂,减少蛋白尿,减轻肾组织的病理改变,具有肾保护作用.
