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先导化合物RY10-4体外抑制乳腺癌细胞活性研究
目的 本研究在前期先导化合物RY10-4制备和初步抗肿瘤活性筛选的基础上,进一步利用细胞体外实验,考察其对乳腺癌肿瘤细胞的敏感性和作用强度,为随后进行的体内实验提供参考,为进一步研究其药理活性奠定基础.方法 利用MTT法评价RY10-4对乳腺癌细胞株MDA-MB-231的增殖抑制活性.结果 RY10-4对乳腺癌细胞株MDA-MB-231呈现明显的浓度依赖关系,随着浓度的增加其抑制作用逐渐增加,当其药物浓度为40 μmol/L时,其抑制率为86.7％.IC50值为0.38.结论 先导化合物RY10-4在体外具有良好的抑制乳腺癌细胞活性.
关键词： 乳腺癌 MDA-MB-231细胞株 MTT法 RY10-4 -
新化合物RY10-4的大鼠体内药动学研究
目的:建立新化合物RY10-4在大鼠血浆中的HPLC分析方法,并采用该方法研究RY10-4在大鼠体内的药动学.方法:以甲醇:0.2％磷酸水溶液体系作为RY10-4的HPLC-UV检测流动相.首先采用50％磷酸-乙酸乙酯进行萃取,辅以涡旋,离心等操作从血液中提取出目的化合物.而后以芹菜素为内标进行专属性、线性、精密度、回收率等方法验证.后以SD大鼠为动物模型,绘制药-时曲线,并用DAS 2.1.1进行分析.结果:所建立的HPLC方法以及血浆样品处理方法,均可满足实验要求.DAS软件计算显示,RY10-4符合二室模型和一级药动学.RY10-4主要通过中央室消除,而不是通过周围室的扩散消除.高浓度的RY10-4易产生积蓄,延缓药物消除.结论:RY10-4的HPLC检测方法条件温和,适用性强.药动学显示RY10-4血药浓度达峰和消除都较快,在高浓度下易引起蓄积作用.
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RY10-4对乳腺癌MCF-7裸鼠移植瘤的抑制作用及其机制
目的:探讨2-(1-羟基-4-酮-2,5-环己二烯)-吡喃-4-酮(RY10-4)对乳腺癌裸鼠移植瘤抑制作用及其可能的作用机制.方法:建立乳腺癌(MCF-7)裸鼠移植瘤模型,将造模裸鼠随机分为模型组、RY1 0-4低剂量组(7.5 mg·kg1)、RY10-4高剂量组(15mg·kg-1)和紫杉醇组(15mg·kg-1);各组均采取隔天腹腔注射给药,检测各组荷瘤裸鼠移植瘤体积和体质量变化.给药16d后,处死所有裸鼠,称取各组移植瘤质量,TUNEL法检测凋亡指数,并通过Western blot测定移植瘤中Bcl-2、Bax和MAPK通路蛋白的表达.结果:与模型组比较,RY10-4低、高治疗组和紫杉醇组瘤体积明显减小,瘤质量明显减轻,抑瘤率分别为29.8％,47.2％,53.8％.TUNEL法结果显示,各治疗组能明显引起移植瘤细胞凋亡(P＜0.01).Western blot结果显示,随着RY10-4治疗量的增加抗凋亡蛋白Bcl-2表达减弱,促凋亡蛋白Bax的表达增强,Bcl-2/Bax值显著下降,与模型组相比差异均有统计学意义(P＜0.05);另外,RY10-4治疗组移植瘤细胞中的p-p38和p-ERK表达量明显增加.结论:RY 10-4能够抑制乳腺癌移植瘤的生长和诱导乳腺癌细胞的凋亡,其诱导凋亡作用可能与下调Bcl-2蛋白和上调Bax蛋白,降低Bcl-2/Bax值,并激活p38和ERK信号通路有关.
