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高脂饮食诱导肠腺瘤恶变机制研究
目的 肠癌是消化道常见恶性肿瘤之一,越来越多的流行病学研究及动物实验表明高脂饮食(high fat diet,HFD)是肠癌发生的重要危险因素之一.本研究探讨HFD促进肠腺瘤恶变可能的分子机制.方法 4周龄Apcmin/+小鼠分为HFD组和对照组(常规饮食).12周后处死,观察各组小鼠肠道腺瘤数目、大小及分布.采用HE染色评价腺瘤病理类型及癌变情况,Ki-67免疫组织化学染色评价肿瘤细胞增殖水平,脱氧核苷酸末端转移酶介导的dUTP缺口末端标记法评价细胞凋亡.Real-time PCR和免疫组织化学染色评价单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant pro-tein-1,MCP-1)及其受体CC趋化因子受体2(CC chemokine receptor 2,CCR2)的mRNA和蛋白表达.免疫荧光双染法检测肠道肿瘤组织中巨噬细胞表面分子F4/80、M1型及M2型肿瘤相关巨噬细胞(tumor associated macrophages,TAMs)表面分子的表达.结果 HFD组肠道腺瘤总数较对照组明显增加(26.60±1.03 vs 10.20±0.92,t=11.90,P＜0.001),HFD组60％远段小肠和结肠腺瘤发生粘膜内癌,而对照组腺瘤未见癌变.HFD可增加肠道肿瘤Ki-67阳性细胞百分比[(70.80±7.57)％vs (30.80±5.77)％,t=4.20,P＜0.01],降低肿瘤细胞凋亡百分比[(13.00±1.14)％vs(42.60士1.50)％,t=15.69,P＜0.001].HFD组肠道肿瘤组织MCP-1和CCR2 mRNA的表达水平增高,MCP-1及CCR2阳性细胞百分比较对照组明显增加[(73.80±7.02)％vs (36.80±4.68)％,t=4.38,P＜0.01;(63.20±2.15)％vs (26.80±2.22)％,t=11.76,P＜0.001].免疫荧光双染提示HFD组肠道巨噬细胞表面分子F4/80和M2型TAMs表面分子MR阳性表达明显增加,M1型TAMs表面分子iNOS阳性表达明显减少.结论 高脂饮食可活化MCP-1/CCR2信号通路促进TAMs募集及M2型TAMs极化进而促进Apcmin/+小鼠肠道腺瘤发展成为肠癌.
