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聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1抑制剂对乳腺癌易感基因突变乳腺癌细胞放射敏感性的影响及调控机制
目的 探讨聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1(PARP-1)的抑制剂3-氨基苯甲酰胺(3-aminobenzamide,3-AB)对于乳腺癌易感基因(BRCA)突变及非突变乳腺癌细胞放射敏感性的影响,探讨PARP-1和BRCA基因在照射引起的乳腺癌细胞DNA损伤修复中的作用及调控机制.方法 将BRCA突变乳腺癌细胞(MDA-MB-436)和BRCA非突变乳腺癌细胞(MDA-MB-231)分别分为对照组(CTRL)、单纯照射组(IR)、单纯用药组(3-AB)和药物联合照射组(3-AB+ IR).通过γ-H2AX免疫荧光焦点,检测DNA双链断裂的损伤情况;克隆形成实验检测细胞的放射敏感性;流式细胞仪检测细胞的凋亡率.结果 克隆形成实验显示,MDA-MB-436细胞较MDA-MB-231细胞放射敏感性明显升高,3-AB可增加两种细胞的放射敏感性.γ-H2AX免疫荧光焦点实验显示MDA-MB-436细胞与MDA-MB-231细胞相比DNA双链的损伤情况明显升高(=4.57,P＜0.05),而3-AB可进一步增加照射引起的DNA损伤,IR+ 3-AB组的MDA-MB-436细胞DNA损伤明显(=3.26,P＜0.05).流式细胞术结果显示,IR+ 3-AB组的凋亡率高,且差异有统计学意义(t=3.81,P＜0.05).MDA-MB436细胞相比MDA-MB-231细胞凋亡率明显增加(=2.96,P＜0.05).结论 照射过程中,MDA-MB-436细胞比MDA-MB-231细胞产生更多的DNA损伤和凋亡,因此BRCA突变的乳腺癌细胞MDA-MB-436放射敏感性更强.而PARP-1抑制剂可进一步阻断照射引起的DNA损伤修复,从而增加MDA-MB-436的放射敏感性.
关键词： 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1 BRCA突变 放射敏感性 乳腺癌 DNA断裂修复 -
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂——Rucaparib
Rucaparib是由Clovis公司研发的一种新的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂,2016年12月FDA批准其作为单一疗法用于治疗经过两线或两线以上化疗且伴有BRCA基因突变相关的晚期卵巢癌.在两项单臂临床试验中,患者对该药的总应答率超过50%,其上市为卵巢癌患者带来了新的治疗选择.市场预测Rucaparib的年销售额有望超过13亿美元.笔者对其基本性质、作用机制、药代动力学、药物相互作用、临床研究、不良反应及研发现状等方面做一综述.
关键词： Rucaparib 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 BRCA突变 卵巢癌 -
三阴型乳腺癌靶向治疗研究进展
乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一,具有高度异质性.三阴型乳腺癌(TNBC)为其中的亚型,有其独特的临床特征,复发模式与其他乳腺癌亚型不同,预后较差,并伴有BRCA1基因突变.目前的研究已经阐明,TNBC的分子异质性导致了其独特的生物学特点及对化学治疗敏感性的差异,而分子生物学研究也为TNBC的靶向治疗提供了理论基础.国际上虽无针对性的治疗指南,但TNBC有望通过分子靶向治疗取得更好的预后.本文对目前TNBC的靶向治疗进展加以综述.
