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利福平与异烟肼单用及合用对小鼠体内异烟肼代谢及其药代动力学的影响
目的 研究利福平与异烟肼合用对异烟肼及其代谢物乙酰肼、肼药代动力学的影响.方法 分别灌胃给予小鼠异烟肼以及利福平+异烟肼10 d后取血,采用液相色谱-质谱联用法测定异烟肼、乙酰肼和肼的血药浓度.结果 与单用异烟肼相比,合用利福平后乙酰肼的消除速率常数(Ke)显著升高,消除半衰期(t1/2)显著缩短,Cmax以及AUC0-12h均显著升高;肼的AUC0-12h显著升高;异烟肼的各药动学参数无显著变化.结论 异烟肼与利福平联合用药后异烟肼的肝毒性产物乙酰肼和肼明显增加,提示利福平与异烟肼合用时增加乙酰肼的血药浓度与肝毒性的增加有关.
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异烟肼和利福平合用及异烟肼代谢物对人肝细胞的毒性作用
目的:探讨异烟肼、利福平单用和合用及异烟肼代谢物对培养人肝细胞的毒性作用.方法:将培养的QSG-7701人肝细胞培养液中分别加入异烟肼、利福平、异烟肼+利福平、异烟肼代谢物乙酰肼、肼后继续培养48 h.用四甲基偶氮唑盐(MTT)法测定药物处理后肝细胞的存活率;药物处理后分别收集培养液和细胞,将细胞裂解后,用比色法分别测定培养液和细胞裂解液中的乳酸脱氢酶的活性.结果:与对照组比较,异烟肼、乙酰肼、肼、利福平及利福平和异烟肼合用均使肝细胞存活率显著降低和乳酸脱氢酶释放显著增加;利福平和异烟肼合用导致细胞存活率降低和乳酸脱氢酶释放增加的毒性剂量低于其单用的毒性剂量;异烟肼代谢物肼在低浓度即产生明显的细胞毒性.结论:利福平和异烟肼合用及异烟肼代谢物肼对人肝细胞具有细胞毒性作用,其中肼的肝细胞毒性作用强.
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LC/ESI-MS测定小鼠血浆中异烟肼及其代谢物
目的:建立测定小鼠血浆中异烟肼及其代谢物乙酰肼、肼的液相色谱-电喷雾质谱联用(LC/ESI-MS)法.方法:血浆样品经甲醇沉淀蛋白后,用衍生化试剂3-甲氧基苯甲醛MBA进行柱前衍生化,衍生化产物以甲醇-5 mmol·L-1醋酸铵(pH5.0)缓冲溶液(60:40)为流动相,采用Agilent Zorbax XDB-C8柱(5 μm,4.6 mm×150 mm)分离,通过ESI+-MS以选择离子监测(SIM)模式进行检测,用于定量分析的离子分别为m/z 256.1(异烟肼衍生物),m/z 193.2(乙酰肼衍生物),m/z 151.1(肼衍生物).结果:异烟肼、乙酰肼、肼的线性范围分别为1～64,0.05～3.2,0.025～1.6μg·mL-1;定量下限分别为1,0.05,0.025μg·mL-1;方法的平均回收率分别为98.9%,98.0%,97.2%;平均RSD值分别为2.7%,2.4%,3.1%.结论:本法简便、准确,适用于小鼠血浆中异烟肼、乙酰肼和肼血药浓度的测定.
