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溴泰君(W198)在大鼠和比格狗体内的药代动力学
目的研究溴泰君(W198)在大鼠和比格狗的药代动力学.方法采用HPLC紫外检测方法测定大鼠及比格狗注射W198后血清药物浓度.结果大鼠iv W198 10,20和40 mg·kg-1 3个剂量的T1/2β分别为6.60,7.36和6.77 h,AUC0-24 h分别为3.797,7.371和15.192 mg·h·L-1,Vd分别为7.14,4.33和4.13 L·kg-1,CL分别为2.83,2.60和2.71 L·(kg·h)-1.大鼠im W198 20 mg·kg-1后T1/2β为11.61 h,AUC0-24 h为4.191 mg·h·L-1,im的生物利用度为56.9%.比格狗iv W198 5 mg·kg-1,T1/2β为11.72 h,AUC0-24 h为12.646 mg·h·L-1,Vd为0.70 L·kg-1,CL为0.46 L·(kg·h)-1.W198与人血浆蛋白的结合率平均为78.0%.结论 W198 im的T1/2β比iv的略长,其生物利用度为56.9%.在10～40 mg·kg-1剂量内的吸收呈现一级动力学特征.
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溴泰君在大鼠的组织分布和排泄
目的研究溴泰君(W198)在大鼠的组织分布和排泄,为临床试验提供依据.方法用HPLC紫外检测方法测定大鼠iv W198后生物样品中的药物含量.结果大鼠iv W198 20mg·kg-1后组织的药物含量远高于相同时间的血清药物浓度.药物主要分布在肺,其次在肾、心、肝等组织,大部分组织的药物含量于给药后0.25 h高,给药后2 h显著下降,至24h均缓慢下降;大鼠iv W198 20 mg·kg-1后从尿、粪(0-96 h)和胆汁(0-24h)中排泄的原型药物分别占给药总量的0.150%,2.1%和0.063%.结论W198主要分布于肺组织中.从尿、粪和胆汁中排泄的原型药物很少.
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溴泰君与阿霉素单用和联合应用在Beagle犬的毒代动力学研究
目的:研究溴泰君(W198)在Beagle犬体内毒代动力学,为临床试验提供依据.方法:采用HPLC紫外或荧光检测方法测定Beagle犬静脉注射溴泰君、阿霉素以及溴泰君与阿霉素联合给药后生物样品中溴泰君和阿霉素的浓度.结果:Beagle犬静脉注射溴泰君15 mg·kg-1·d-1,第1次、第3次、第72次给药后的血清药物浓度-时间曲线下的面积(AUC0-24h)分别为6.15±0.66、26.55±9.43和33.63±2.31 mg·h-1·L-1.Beagle犬静脉注射阿霉素每次1.5 mg·kg-1,第1次和第3次给药后的血清药物AUC0-24h分别为0.70±0.21和1.19±0.19 mg·h-1·L-1.溴泰君与阿霉素联合给药时,溴泰君连续给药3次、阿霉素给药1次和溴泰君连续给药39次、阿霉素给药3次后溴泰君的血清药物AUC0-24h分别为25.52±6.04和42.60±4.14 mg·h-1·L-1;阿霉素的血清药物AUC0-24h分别为0.39±0.05和0.77±0.19 mg·h-1·L-1.结论:溴泰君和阿霉素连续多次给药后药物在动物体内均有明显蓄积作用.联合给药后溴泰君对阿霉素的消除似有促进作用,揭示溴泰君可以使阿霉素的系统暴露量减低,有利于降低阿霉素的毒性.
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溴泰君(W198)联合加温逆转MCF-7/ADM细胞株耐药的实验研究
[目的]观察溴泰君(W198)联合加温对人乳腺癌耐药细胞的耐药逆转作用.[方法]以人乳腺癌细胞MCF-7为对照,以人乳腺癌耐药细胞MCF-7/Adm为研究对象,当阿霉素(Adm)作用浓度为1μg·ml-1时,不同温度加温(37℃～42℃)与不同浓度(0.125μmol·L-1～1.0μmol·L-1)W198联合作用1h条件下,检测MCF-7及MCF-7/Adm的细胞生长抑制率、细胞内Adm的荧光强度、细胞表面P-糖蛋白(p-gp)荧光强度,统计分析其与加温温度和W198浓度间的变化趋势.[结果]MCF-7/Adm细胞对Adm的敏感性明显低于MCF-7细胞.加温联合W198作用于MCF-7/Adm,随加温温度和W198浓度增加,细胞表面P-gp表达降低,细胞内Adm浓度及细胞生长抑制率增加.42℃加温与1.0μmol·L-1W198联合作用时能大程度的逆转MCF-7/Adm对Adm的耐药.[结论]加温联合W198对于人乳腺癌耐药细胞的耐药逆转具有协同作用.
