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萘酰亚胺-多胺缀合物的合成及体外抗癌活性
合成了6个萘酰亚胺-多胺缀合物,化合物的结构经元素分析、1H NMR、13C NMR和MS确证.经MTT法对白血病细胞(K562)、人乳腺癌细胞(MB-231)和前列腺癌细胞(Ln cap cell)进行了体外活性测试,结果表明大多数化合物的体外抗肿瘤活性优于对照品氨萘非特(amonafide),其中化合物6d、6e和6f对正常人肝上皮细胞(QSG-7701)和肝癌细胞(BEL-7402)具有良好的选择性.
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多胺缀合物WJH-6诱导白血病细胞凋亡机制研究
探讨新型多胺缀合物WJH-6对多胺转运体的识别及其诱导K562、HL-60白血病细胞凋亡的机制.采用MTT法检测细胞毒性;应用流式细胞仪检测细胞周期及凋亡率的变化;应用高内涵活细胞成像系统检测WJH-6对多胺转运体的识别,细胞内含量的变化及对线粒体膜电位、Bid、Caspase-3、-8、-9的影响:采用Western blotting方法检测线粒体及胞浆中细胞色素c含量的变化.实验结果显示,WJH-6具有良好的多胺转运体识别能力,并可诱导白血病K562、HL-60细胞线粒体膜电位降低、细胞色素c释放以及Bid、Caspase-3、-8、-9等活化.本研究结果提示,WJH-6诱导的白血病K562、HL-60细胞凋亡与线粒体损伤有关.
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新型多胺缀合物NMMB逆转K562/ADM细胞多药耐药及其机制
目的:研究新型多胺缀合物NMMB对白血病细胞株K562/ADM的多药耐药(MDR)逆转作用,并进一步探讨其耐药逆转机制.方法:分别以不同浓度的NMMB(10～1 000 mg·L~(-1))作用于体外培养的K562和K562/ADM细胞24 h,采用MTT法检测细胞增殖抑制率,确定NMMB的非毒性剂量;采用非毒性剂量,NMMB 0、2.5、5.0和10.0 mg·L~(-1)组,分别与不同浓度ADM(0.25～100.00 mg·L~(-1))联合作用,检测各组细胞生长抑制50%的ADM浓度,即IC_(50),计算逆转倍数;利用流式细胞术检测NMMB联合ADM作用后K562/ADM细胞内ADM蓄积程度和细胞周期变化.结果:随着NMMB浓度的增加,细胞增殖抑制率也相应增加,呈剂量-效应关系;NMMB的大无毒剂量为12.5 mg·L~(-1),逆转倍数为4倍;NMMB可明显提高ADM在K562/ADM细胞内的蓄积,与未加NMMB对照组比较差异有显著性(P<0.05);K562/ADM细胞被阻滞在G_0/G_1期,与未加NMMB对照组比较差异有显著性(P<0.01).结论:NMMB对白血病耐药细胞株K562/ADM有增殖抑制和多药耐药逆转作用,其部分逆转机制可能是通过增加细胞内化疗药物蓄积和将K562/ADM细胞阻滞在G_0/G_1期而实现的.
关键词： 多胺缀合物 多药耐药 耐药逆转 K562/ADM细胞 -
萘酰亚胺-多胺缀合物NNINspm通过PI_3K/Akt信号通路诱导肝癌细胞凋亡
目的 探讨新型萘酰亚胺-多胺缀合物NNINspm对多胺转运体的识别及诱导肝癌HepG2细胞凋亡的机制.方法 以MTT法检测细胞毒性;流式细胞仪检测细胞周期、凋亡率及线粒体膜电位的变化;高内涵活细胞成像系统检测NNINspm对多胺转运体识别及Akt易位的影响;Western blot检测NNINspm对cytochrome C、14-3-3、Bad、Bcl-xL、mTOR、p70S6K、Cdk4 、p27~(kip1)、Akt、Caspase-3、Caspase-9等蛋白表达的影响.结果 NNINspm具有良好的多胺转运体识别能力及肿瘤细胞靶向性,其通过抑制Akt磷酸化从而引起一系列的信号分子发生改变,如14-3-3蛋白与Bad解离并与Bcl-xL结合,随后引起cytochrome C释放及caspase-9及caspase-3活化并终诱导细胞凋亡;此外,NNINspm诱导mTOR和p70S6K脱磷酸化,Cdk4下调及 p27~(kip1)上调并终诱导细胞周期阻滞于G_0/G_1期.结论 NNINspm通过PI_3K/Akt信号途径诱导肝癌HepG2细胞凋亡.
