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硝克柳胺在大鼠和人肝脏的体外代谢研究
研究硝克柳胺在大鼠肝微粒体和胞浆中的代谢动力学,鉴定硝克柳胺在大鼠和人肝微粒体中的主要代谢产物及参与代谢的药物代谢酶.采用高效液相色谱-紫外检测(HPLC-UV)方法测定大鼠肝微粒体和胞浆中硝克柳胺浓度,应用选择性抑制剂鉴定参与硝克柳胺代谢的药物代谢酶类型,采用液相色谱-串联质谱联用(LC-MS/MS)法分离鉴定硝克柳胺在大鼠和人肝微粒体中的主要代谢产物.硝克柳胺在大鼠和人肝微粒体的主要代谢产物(M1)为硝基还原产物[3-(3′-羧基-4′-羟基苯胺羰基)-6-氨基-7-羟基-8-甲基香豆素],大鼠体内(血浆、尿液、胆汁及肝组织)主要代谢产物与M1一致.硝克柳胺的体外代谢是依赖多个药物代谢酶参与的酶促反应,包括微粒体CYP450还原酶、细胞色素b5还原酶和CYP2C6以及胞浆NAD(P)H脱氢酶和黄嘌呤氧化酶.
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硝克柳胺在大鼠体内的药代动力学
目的 研究大鼠口服不同剂量硝克柳胺后的药代动力学和生物利用度,为临床研究和应用提供参考依据.方法 本研究建立了HPLC-UV方法测定血浆硝克柳胺浓度.大鼠分别口服硝克柳胺(30,100,300 mg/kg)、静脉注射硝克柳胺(10mg/kg)进行药代动力学和绝对生物利用度研究.结果 硝克柳胺在20-2000 ng/ml呈良好线性关系(R2=0.999 9),日内和日间精密度RSD均小于10%,回收率为95%-105%之间.大鼠口服不同剂量硝克柳胺后,AUC和Cmax与剂量之间线性相关.硝克柳胺自雌鼠体内吸收和消除均明显快于雄鼠.雄鼠口服硝克柳胺后生物利用度为1.34%,雌鼠为0.67%.结论 HPLC-UV法具有灵敏度高、可靠和专属性强的特点,可用来测定大鼠血浆硝克柳胺的浓度.大鼠口服硝克柳胺(30-300 mg/kg)体内代谢为线性动力学过程,且存在明显性别差异,绝对生物利用度较低.
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硝克柳胺对慢性肾功能不全大鼠血清TGF-β1、CTGF表达及生存时间的影响
目的 研究硝克柳胺对慢性肾功能不全(CRF)大鼠血清转化生长因子(TGF)-β1、结缔组织生长因子(CT-GF)表达及生存时间的影响.方法 40只雄性SD大鼠随机分为4组,每组10只.建模组、低剂量硝克柳胺组(L组)、高剂量硝克柳胺组(H组)大鼠用腺嘌呤〔(150 mg/(kg·d)〕进行灌胃12 w,构建CRF大鼠模型.正常组给予同等剂量蒸馏水.给予L组大鼠硝克柳胺5 mg/(kg·d),给予H组大鼠硝克柳胺10 mg/(kg·d),均腹腔注射给药.观察各组大鼠治疗1、3、5 w后血清TGF-β1、尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、CTGF表达情况,并观察各组生存时间.结果 正常组各时间点TGF-β1、BUN、Scr、CTGF含量差异无统计学意义(P>0.05),建模组、H组、L组TGF-β1、BUN、Scr、CTGF含量均显著高于正常组(P<0.05).L组、H组TGF-β1、BUN、Scr、CTGF含量均显著低于建模组(P<0.05),且H组TGF-β1、BUN、Scr、CTGF含量均显著低于L组(P<0.05).模型组早出现死亡个体,且早全部死亡.与模型组比较,H组、L组生存时间显著延长,且L组显著低于H组(P<0.05).结论 硝克柳胺可降低大鼠血清TGF-β1、CTGF、BUN、Scr水平,延长其生存时间.
