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基于药效团模型的乙酰胆碱酯酶、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1双靶点分子设计研究
本研究建立了乙酰胆碱酯酶(AChE)和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1(PARP-1)抑制剂的药效团模型,设计、筛选了双靶点活性分子,并验证了其抑制活性,探讨了多靶点分子的设计策略.利用Catalyst计算机辅助药物设计软件系统,以叠合程度和构象能进行筛选,得到具有AChE、PARP-1抑制活性的双靶点结构.通过计算机预测目标分子的理化性质,得到5个优选的氨基噻唑类衍生物.将匹配的优选化合物合成后进行对AChE和PARP-1的抑制活性的实验验证.其中化合物3对AChE的抑制活性IC50为(0.337±0.052) tmol·L-1,而在1 μmol.L-1浓度下对PARP-1的抑制率为24.6％.证明药效团模型在多靶点药物设计和筛选中能起到减少盲目性和加快设计开发的作用.
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水仙内生真菌乙酰胆碱酯酶抑制活性菌株的筛选及鉴定
目的 从药用植物水仙中分离、筛选对乙酰胆碱酯酶(AChE)具较高抑制活性的菌株并确定其分类归属.方法 采用组织切块法对水仙内生真菌进行分离纯化,纯化后的菌株发酵培养,用乙酸乙酯萃取发酵液,以改良的Ellman方法进行AChE抑制活性的筛选,对获得的阳性菌株SX-S101进行形态学观察,用分子生物学方法鉴定其分类地位.结果 从水仙的根、鳞茎中共分离到18株内生真菌,活性检测筛选出3株对AChE具较强抑制作用的菌株,其IC50分别为0.4562、0.3897、0.4122 g·L-1;对SX-S101进行分类鉴定,确定其为子囊菌纲(Ascomycetes) 喙枝孢属(Rhinocladiella)菌株Rhinocladiella sp.LA60.结论 首次从水仙内生真菌中筛选出了1株AChE抑制活性较高的菌株Rhinocladiella sp.LA60,为后续开发阿尔采末症治疗药物提供依据.
