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UGT1A4基因多态性的种族差异及对拉莫三嗪血药浓度的影响
目的 考察UGT1A4 70C＞A、UGT1A4 142T＞G在中国南方人群分布,并与其他种族比较,明确其对拉莫三嗪稳态谷浓度的影响.方法 纳入119例中国南方地区单用拉莫三嗪的癫痫患者,用高效液相色谱法测定拉莫三嗪稳态谷浓度,直接测序法对UGT1A4 70C＞A、UGT1A4 142T＞G进行基因分型,比较不同种族间等位基因频率差异,分析不同基因型对拉莫三嗪浓度的影响.结果 UGT1A4 70C＞A在中国南方人群中均未发现A等位基因突变,而欧美人群中突变频率为6％ ～ 9％.UGT1A4 142T＞G在中国南方人群中突变的G基因频率(26％)显著高于欧美人群(3％～11％)、土耳其人群(13％)及日本人群(13％)(均P＜0.01).拉莫三嗪稳定剂量,血药浓度以及校正的血药浓度在UGT1A4142T＞G TT组与GT+ GG组中比较差异均无统计学意义(P＞0.05).结论 UGT1A4的种族多态性差异有统计学意义,在中国南方癫痫患者中UGT1A4 142T＞G对拉莫三嗪血药浓度无显著影响.
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UGT1A4142T＞G基因多态性与中国癫痫患者拉莫三嗪血药浓度关系的荟萃分析
目的 评价尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT) 1A4 142T＞G(*3,L48V,rs2011425)基因多态性与中国癫痫患者拉莫三嗪(LTG)血药浓度的关系.方法 检索Cochrane图书馆、PubMed、Embase、CNKI、维普数据库和万方数据库,查找建库至2017年12月发表的有关UGT 1 A4基因多态性与癫痫患者LTG血药浓度关系的文献.应用RevMan5.3软件进行荟萃分析.结果 共纳入6篇文献,共计903例中国癫痫患者.荟萃分析结果:UGT1A4 142T＞G基因多态性对癫痫患者LTG血药浓度剂量比(CDR)影响,野生型(TT基因型)组与突变型(TG+ GG基因型)组差异无统计学意义[MD=-0.08,95％ CI(-0.40 ～0.23)].通过对单药或联合丙戊酸(VPA)用药进一步亚组分析,应用单药治疗的成人及儿童癫痫患者,两组差异无统计学意义[MD =0.16,95％ CI(-0.25～0.57)];LTG联合VPA治疗的儿童癫痫患者,两组差异有统计学意义[MD=-0.50,95％ CI(-0.75 ～-0.26)].结论 对于拉莫三嗪联用丙戊酸的中国癫痫患儿,携带UGT1A4 142T＞G野生型(TT基因型)的患者拉莫三嗪血药浓度有降低倾向,或对临床治疗产生影响.
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UGT1A4基因多态性对儿童拉莫三嗪药动学影响的研究进展
UGT1A4是尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(UGT)重要的一种亚型,参与生物体内Ⅱ相生物转化,代谢大量的外源性和内源性物质,研究发现UGT1A4基因多态性是多种药物体外代谢速率存在差异的重要原因之一.拉莫三嗪作为一种新型的抗癫痫药物,已广泛用于癫痫患儿的治疗,它主要通过UGT1 A4进行代谢,故UGT1A4基因多态性可能会对其代谢产生影响.本文就UGT1A4基因多态性对儿童拉莫三嗪药物动学影响的研究现状作一综述.
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马钱子碱和士的宁在人肝微粒体和UGT1A4重组酶中的体外酶动力学研究
目的 考察士的宁和马钱子碱在体外人肝微粒体(HLMs)和UDP-葡萄糖醛酸转移酶(UGTs)1A4中的代谢动力学,及UGT1A4抑制剂对士的宁和马钱子碱在HLMs中葡糖醛酸化反应的抑制作用.方法 采用HPLC-MS/MS测定士的宁和马钱子碱在体外孵育体系中代谢产物含量,GraphPad Prism软件计算酶促反应大反应速率(Vmax)、米氏常数(Km)等酶动力学参数;通过抑制试验观察UGT1A4特异性抑制剂海柯皂苷元对士的宁和马钱子碱在HLMs中Ⅱ相代谢影响.结果 在HLMs和UGT1A4孵育体系中,马钱子碱和士的宁均生成1个单葡萄糖醛酸代谢产物,二者在HLMs中的代谢产物酶促反应参数Km分别为(76.23±7.77)、(66.55±11.46)μmol/L,Vmax分别为(4.21±0.24)、(6.60±0.59)nmol/(min·mg);在人重组UGT1A4孵育体系中Km分别为(56.52±11.63)、(63.33±13.32)μmol/L,Vmax分别为(8.30±0.83)、(2.53±0.27)nmol/(min·mg).HLMs孵育体系中加入UGT1A4特异性抑制剂海柯皂苷元后,马钱子碱和士的宁代谢产物含量均显著降低.结论 UGT1A4是马钱子碱和士的宁Ⅱ相代谢葡糖醛酸化主要亚酶,临床可能存在二者基于UGT1A4酶的药物相互作用.
