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3-羟基-3-(2-羟基-5-氯苯基)丙酰氧肟酸作为尿素酶抑制剂的合成、活性测试及机制研究
目的:寻找新型、高效的幽门螺旋杆菌尿素酶抑制剂.方法:通过reformatsky反应和肟化反应合成新化合物3-羟基-3-(2-羟基-5-氯苯基)丙酰氧肟酸(VI);使用靛酚法测定其尿素酶抑制活性;利用双倒数法研究其抑制尿素酶的作用机制;采用双曲线斜率对抑制剂浓度作图法确定其动力学常数Ki.结果:VI抑制幽门螺杆菌尿素酶的IC50达1.18 μmol·L-1,活性比市场药乙酰氧肟酸(IC50=17.0 μmol·L-1)高一个数量级;VI是尿素酶的混合型抑制剂,表现出快速抑制行为,Ki为1.13 μmol· L-1.结论:VI是一种具有较高活性的新型尿素酶抑制剂,具有潜在的药用开发价值,可作为治疗幽门螺旋杆菌感染导致的胃炎、胃溃疡等疾病药物的先导化合物.
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染料木素及其衍生物的尿素酶抑制活性与作用机制
目的:观察染料木素及其衍生物对幽门螺杆菌尿素酶的抑制作用,探讨染料木素抑制尿素酶的作用机制.方法:采用靛酚法测定目标化合物的尿素酶抑制活性；双曲线法研究目标化合物抑制尿素酶的作用机制；双倒数曲线的斜率对抑制剂浓度作图法确定目标化合物的动力学常数Ki.结果:染料木素的羟基被甲氧基等取代,将导致活性的降低；染料木素抑制幽门螺杆菌尿素酶的IC50达13.7μmol·L-1,活性与阳性对照乙酰氧肟酸相当；染料木素是尿素酶的非竞争抑制剂,Ki为13.4μmol·L-1.结论:染料木素具有良好的抑制幽门螺杆菌尿素酶的活性,长期食用富含染料木素的食物,将有助于防止消化性溃疡的发生或对消化性溃疡有辅助治疗的作用；染料木素可以作为寻找新型高效尿素酶抑制剂的先导化合物.
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混合型尿素酶抑制剂3-羟基-3-(2-羟基-5-氯苯基)丙酰氧肟酸动力学常数测定方法研究
探讨尿素酶抑制剂3-羟基-3-(2-羟基-5-氯苯基)丙酰氧肟酸动力学常数测定的影响因素,测定其混合型抑制的非竞争属性动力学常数K'.通过合理选取尿素浓度来消除其反馈抑制的干扰,并通过采用酶动力学方程直接对反应速率与底物浓度的V-[S]图进行非线性拟合的方法,来测定混合型尿素酶抑制剂的动力学常数K'.结果表明,选用适宜的底物浓度可以使基于线性拟合的双倒数曲线更好的相交于一点,虽然能有效的提高求取(混合型抑制的竞争属性动力学常数)K的精度,但不能求取K';相反,基于酶动力学方程,对相同的实验数据以反应速度V对尿素浓度[S]进行非线性拟合,能有效的同时确定混合型抑制的动力学常数Ki和K'.
