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新型乙酰胆碱酯酶抑制剂6-芳甲基-3-(4-烷氧苯基)-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物的设计、合成与生物活性研究
目的:探讨在7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物母核C6位芳甲基中引入不同类型的取代基及C3位苯环中引入含氮侧链的6-芳甲基-3-(4-烷氧苯基)-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物的合成及其乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制活性和构效关系.方法:以苯甲醛或取代的苯甲醛和乙酰甘氨酸为原料,经Erlenmeyer-Pl(o)chl反应、水解反应、缩合反应生成6-芳甲基-3-(4-羟基苯基)-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物;将6-芳甲基-3-(4-羟基苯基)-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物进一步经Williamson醚化反应,制备得到9个6-芳甲基-3-(4-烷氧苯基)-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物.采用Ellman法对目标化合物进行体外AChE抑制活性筛选.结果:所有目标化合物的结构均经红外光谱、质谱和核磁共振氢谱确证.目标化合物经体外AChE抑制活性筛选的结果显示:所有目标化合物均具有AChE抑制活性,其中8个化合物在10μmol·L-1浓度水平抑制活性超过40％.结论:C3位苯环中引入含氮侧链的6-芳甲基-3-(4-烷氧苯基)-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物普遍具有较高的AChE抑制活性,并且在母核的C6位芳甲基上引入供电子基团的化合物的AChE抑制活性明显高于引入吸电子基团的化合物.
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新型乙酰胆碱酯酶抑制剂7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物的设计、合成与生物活性
目的 寻找作为乙酰胆碱酯酶抑制剂的具有新化学结构类型的化合物.方法 采用分子对接的方法 寻找新型的乙酰胆碱酯酶抑制剂,设计并合成了10个7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物.通过Erlenmeyer-Plochl反应及缩合反应生成目标化合物6-芳甲基-3-芳基-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物,其结构经红外光谱、质谱和核磁共振氢谱确证.采用Ellman方法 进行体外抑制乙酰胆碱酯酶活性测试.结果 合成了10个7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物,体外抑制乙酰胆碱酯酶活性测试结果 显示所有目标化合物均具有抑制乙酰胆碱酯酶活性,8个目标化合物在10 μmol·L-1浓度水平抑制活性均超过了50%.结论 7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物是潜在的乙酰胆碱酯酶抑制剂,是一类具有新骨架结构的AChE抑制剂.
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3-(氨基烷氧基芳基)-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物的设计、合成与乙酰胆碱酯酶抑制活性
目的 初步探讨在7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物母核C-3位苯环侧链中引入二乙胺基团的3-(氨基烷氧基芳基)-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物的合成及其乙酰胆碱酯酶抑制活性.方法 以取代的苯甲醛和乙酰甘氨酸为初始原料,经Erlenmeyer-Pl(o)chl反应、缩合反应、水解反应、缩合反应,生成6-芳甲基-3-硫代-1,2,4-三嗪-5(2H)-酮类化合物,再与取代的α-氯代苯乙酮反应,得到6-芳甲基-3-(羟基芳基)-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物；以芳基乙烯为原料,经温和的氧化反应、缩合反应得到3,4-二氢-6-芳基-3-硫代-1,2,4-三嗪-5(2H)-酮类化合物,再与取代的α-氯代苯乙酮在乙酸中反应得到6-芳基-3-(羟基芳基)-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物.两条合成路线得到的3-(羟基芳基)-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物进一步经Williamson反应制备得到10个3-(烷氧基芳基)-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物.所有目标化合物结构均经质谱、红外光谱和核磁共振氢谱确证.采用Ellman法对目标化合物进行体外乙酰胆碱酯酶抑制活性筛选.结果 根据前期已筛选化合物的活性数据和总结出的初步构效关系,设计并合成了10个C-3位苯环侧链中含有二乙胺基团的3-(氨基烷氧基芳基)-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物.体外乙酰胆碱酯酶抑制活性筛选表明,所有目标化合物均具有乙酰胆碱酯酶抑制活性,其中7个化合物在10 μmol·L-1浓度水平抑制活性超过了50％.结论 根据体外重组人源AChE(rhAChE)抑制活性的测试结果,发现C-3位苯环侧链中含有二乙胺基团的7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物均具有较好的rhAChE抑制活性.在这一位置的侧链中引入二乙胺基团,可以增强化合物对rhAChE的抑制活性.
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3-芳基-6-(溴代芳甲基)-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物的设计、合成及其乙酰胆碱酯酶抑制活性研究
目的 设计合成3-芳基-6-(溴代芳甲基)-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物,并探讨C-6位芳甲基上引入溴原子对其乙酰胆碱酯酶抑制活性的影响.方法 以4-羟基苯甲醛为原料,经溴代反应,得到3-溴-4-羟基苯甲醛和3,5-二溴-4-羟基苯甲醛,再将溴代的4-羟基苯甲醛与乙酰甘氨酸经Erlenmeyer-Pl(o)chl反应、水解反应、缩合反应合成目标化合物3-芳基-6-(溴代芳甲基)-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物.采用Ellman法对目标化合物进行体外乙酰胆碱酯酶抑制活性筛选.结果 所有目标化合物的结构均经红外光谱、质谱和核磁共振氢谱确证.目标化合物经体外乙酰胆碱酯酶抑制活性筛选,结果显示:所有目标化合物均具有乙酰胆碱酯酶抑制活性,其中8个化合物在10 μmol ·L-1浓度水平抑制活性超过了40％.结论 在7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物母核C-6位芳甲基中引入溴原子的3-芳基-6-(溴代芳甲基)-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7酮类化合物普遍具有较高的AChE抑制活性,并且引入2个溴原子的化合物抑制活性明显高于引入1个溴原子的化合物.
