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Beagle犬灌胃给药磷酸瑞格列汀的重复毒性研究
目的:通过对Beagle犬重复灌胃(ig)给药磷酸瑞格列汀(研发代码:SP2086),评价其多次给药的毒性反应.方法:按体重随机将Beagle犬分成4组,分别为溶媒对照组、低(5 mg·kg-1)、中(10 mg·kg-1)和高(50 mg·kg-1)剂量组,每组8只动物,雌雄各半.经ig给药,qd,连续给药37 d,恢复期为14d.然后进行各项毒理学指标检测和药物毒代动力学分析.结果:Beagle犬37 d重复ig给药不同剂量的供试品,动物的临床症状、体重、进食量、体温、心电图、血压、尿液分析、血清生化和血液学检测等各项指标未见与供试品相关的改变.组织病理学分析显示动物在多次供试品给药后未见异常改变.毒代动力学分析结果显示在连续给药37 d后,Beagle犬体内SP2086及其酯水解代谢物SP2086酸的Cmax和AUC0-t增加值与剂量增加基本成正比,SP2086在动物体内无明显蓄积.结论:Beagle犬ig给药供试品磷酸瑞格列汀的未观察到有害作用剂量(NOAEL)为50 mg· kg-1,此结果为药物进入临床试验奠定了基础.
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磷酸瑞格列汀和缬沙坦在健康人体的药代动力学相互作用研究
目的:研究磷酸瑞格列汀和缬沙坦口服后在健康人体的药代动力学相互作用及影响.方法:采用随机、二阶段交叉方法,选择健康志愿者16例,男女各半,口服磷酸瑞格列汀片和缬沙坦胶囊.采用液相色谱串联质谱分别测定血浆中的缬沙坦、瑞格列汀和瑞格列汀酸的药物浓度.分析tmax、Cmax、AUClast、AUCinf、90％ CI等药代动力学参数变化.结果:与单用比较,瑞格列汀与缬沙坦合用后,瑞格列汀的Cmax升高约4.03％,其AUC和主要活性代谢物瑞格列汀酸的AUC和Cmax的90％置信区间在80％～125％的等效性区间内;缬沙坦的Cmax降低了11.58％,AUClast降低了约4.73％,与单独用药相比,AUC比值的90％置信区间均在80％～125％的等效性区间内.瑞格列汀与缬沙坦合用后24 h尿液中瑞格列汀和缬沙坦的累积排泄率的改变没有统计学意义(P＜0.05).二药代谢途径和代谢程度无明显改变.结论:磷酸瑞格列汀和缬沙坦同服后在健康人体内无明显药代动力学相互作用.
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磷酸瑞格列汀联用缬沙坦对健康志愿者药代动力学影响
目的 探讨磷酸瑞格列汀联用缬沙坦对健康志愿者药代动力学影响.方法 选取平煤神马医疗集团总医院32例健康志愿者,随机分组,对照组16例,观察组16例,对照组单一口服磷酸瑞格列汀,观察组口服磷酸瑞格列汀+缬沙坦,以液相色谱串联质谱对血浆中瑞格列汀、缬沙坦药物浓度进行测定,并对大血药浓度(Cmax)、达峰值时间(Tmax)、清除半衰期(t1/2 β)及血药浓度-时间曲线下面积(AUC0-4.AUC0-(∞))等药代动力学参数变化情况进行分析.结果 两组Cmax、t1/2β、AUC0-t、Tmax、AUC0-∞比较,差异无统计学意义(P＞0.05).结论 磷酸瑞格列汀同缬沙坦联用于健康志愿者,无明显药代动力学相互作用.
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磷酸瑞格列汀片在肾功能不全受试者的药代动力学研究
目的 通过比较磷酸瑞格列汀片在不同程度肾功能不全患者与肾功能正常受试者的药代动力学差异,为制定肾功能不全患者的临床应用方案提供依据.方法 32例受试者按肌酐清除率(Ccr)分入轻(60～89 mL/min)、中(30～59 mL/min)、重度肾功能不全(15～29 mL/min)组、终末期肾病(＜15 mL/min)组及正常肾功能组,均单次口服磷酸瑞格列汀片50 mg,采用液相色谱-质谱联用(LC-MS/MS)方法测定血浆及尿液中瑞格列汀(SP2086)及其代谢物瑞格列汀酸(SP2086酸)的浓度,采用WinNolin 6.1软件计算血浆药代动力学参数.结果 轻、中、重度肾功能不全组、终末期肾病组以及正常肾功能组受试者服用瑞格列汀片后,SP2086分别在(1.07±0.35)、(1.50±0.89)、(1.67±2.16)、(2.42±2.15)和(1.75±1.21)h达到达峰浓度(Cmax),SP2086吸收入血后,迅速转化为主要活性代谢产物SP2086酸.轻度、中度、重度和终末期肾病组与正常肾功能组相比,SP2086和SP2086酸的Cmax和曲线下面积(AUC)逐渐增加;轻度、中度、重度和终末期肾病组SP2086和SP2086酸Tmax逐渐增加.轻、中、重度肾功能不全组、终末期肾病组以及正常肾功能组SP2086酸清除率(CL/F)分别为(23.50±6.01)、(12.90±4.34)、(6.71±1.55)、(3.06±0.48)和(30.50±10.70) L/h,SP2086酸0～96 h Ae％分别为(71.7±14.3)％、(59.5±22.7)％、(63.3±13.9)％、(34.1±20.0)％和(74.2±14.6)％,CLR分别为(220.0±51.2)、(105.0±64.5)、(54.5±7.6)、(13.5士7.8)和(289.0±73.7) mL/min.各组SP2086 0～96 h尿液累积排泄百分率(Ae％)平均为0.441％～4.530％.随着肾功能损害程度加重,SP2086和SP2086酸的CL/F明显递减,与正常肾功能组比,中度肾功能不全组的A UC0-..为其1.44倍和2.32倍,重度肾功能不全组的AUC0..为其2.20倍和4.39倍,终末期肾病组的AUC00-∞为其2.83倍和9.28倍.结论 正常肾功能患者磷酸瑞格列汀片的临床推荐剂量为100mg/d,本研究结果推荐轻度肾功能不全患者无需调整剂量;中度肾功能不全患者减至50mg/d;重度肾功能不全患者减至25 mg/d;而终末期肾病患者不推荐使用磷酸瑞格列汀.
