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关于药物领域专利申请如何提供实验数据的思考
发明的技术效果以及说明书中是否有相应的实验数据对于化学领域的发明是否充分公开以及是否具备创造性具有重要的意义.本文通过案例分析了在药物领域尤其是涉及剂型改进以及联合用药发明中如何根据发明要解决的技术问题以及现有技术提供实验数据,对申请人撰写申请文件具有现实的指导意义.
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文摘
2001-A-54肽甲状旁腺激素类似物涉及hPTH(1-34)及hPTHrP(1-34)的环状和无环类似物，涉及包含这些肽化合物的药物组合物以及治疗与体内钙调节相关的疾病的方法。2001-A-55复方干扰素抗病毒合剂及其制作技术和用途复方干扰素病毒合剂是基于发现黄芪与干扰素的抗感冒病毒及其它病毒有明显的协同作用而研制的一种广谱抗病毒合剂，其中主要成份为重组人α2b型干扰素，黄芪提取液和蛋白质保护剂，黄芪与10万单位干扰素联合应用，在细胞培养上可产生约25万单位的干扰素的抗病毒功效；黄芪和干扰素联合应用防治感冒和慢性宫颈炎均较单纯干扰素为优。复方干扰素抗病毒合剂可应用于感冒和其他病毒性疾病的预防和治疗。2001-A-56含有促红细胞生成素和修饰的血红蛋白的药物组合制品涉及含有促红细胞生成素和一种或多种修饰的血红蛋白的药物组合制品。可用于治疗严重贫血。药物组合制品包含(a)适于以3，000-7，000U的量单独施用活性试剂的单独给药形式的促红细胞生成素制品，以及(b)50-100ml的一种或几种修饰的血红蛋白。促红细胞生成素制品和修饰的血红蛋白可以以分开或单一的给药形式提供。2001-A-57一种β-胸苷的制备方法此方法包括：1.由经保护的胸腺嘧啶或不经保护的胸腺嘧啶(Ⅱ)和α，β-四乙酰-D-核糖(Ⅲ)经缩合反应制备5-甲基-2 ′，3′，5′-O-三乙酰基-β-D-核糖尿苷(Ⅳ)。2.由化合物(Ⅳ)经皂化脱乙酰基制备 5-甲基-β-尿苷(Ⅴ)。3.由化合物(Ⅴ)经酰化-卤代反应制备2′-卤代-2′-脱氧-5 -甲基-3′，5′-O-烷酰基-β-D-核糖尿苷(Ⅵ)。4.由化合物(Ⅵ)经催化氢化脱卤的反应制备2′-去氧-5-甲基-3′，5′-O-丙酰基-β-D-核糖尿苷(Ⅶ)。5.由化合物 (Ⅶ)经皂化反应制备β胸苷(Ⅰ)。2001-A-58用于治疗与PHF过多或细胞内钙过多相关疾病的来自鲨软骨的制剂已经发现鲨软骨提取物是甲状旁腺高血压因子(PHF)的拮抗剂。鉴于这一点，可用鲨软骨提取物来治疗与PHF活性过度有关的病症。这类疾病包括高血压和其它一些与细胞内钙增多有关的疾病。本文还公开了制备鲨软骨提取物的方法和给药该提取物的方法。2001-A-59牛脑神经肽FF的制备方法制备工艺步骤顺序为将新鲜健康牛脑经蒸馏水两次清洗，在匀浆器中匀浆，在离心机中离心，收集上清液，以滤膜过滤，滤出液在分子筛上柱层析，以部分收集器分部收集，PAGE检测，过滤除菌，冷冻干燥为粉末状牛脑神经肽FF，此方法工艺简便，得率高，工艺过程不破坏牛脑神经肽FF的生物活性，溶剂只用蒸馏水和生理盐水，无污染，价格低廉。2001-A-60 N端1至9位氨基酸缺失的人白细胞介素11衍生物利用基因工程手段对人白细胞介素11进行改造，制备出的衍生物证明具有各种生物功能。比人天然白细胞介素11N末端缺失9个氨基酸，且在缺失后的第一个氨基酸进行同源替换的衍生物△1-9人白细胞介素11，具有潜在的药物开发价值。2001-A-61人白细胞介素11的改造和制备人白细胞介素11具有刺激巨核细胞增生、增加血小板数量、调节免疫功能和粘膜保护等功能，其重组产品已应用于临床治疗肿瘤病人化疗后引起的血小板减少症。本发明采用基因工程手段制备出改进的新型改进型重组人白介素11，经证明与天然人白介素11有相同的体内外生物功能，可望成为治疗血小板减少症的药物。2001-A-62白蛋白的纯化方法其特征在于将白蛋白纯化系统中的乙醇浓度调节至8%～13%(重量)，pH调节至4.5～4.8；除去沉淀；将滤液的pH增至4.8～6.5，再从溶液中除去乙醇，接着从溶液中除去沉淀。根据该方法所得的白蛋白纯度高于97%；值得注意的是与常规的纯化方法相比，纯化所得的白蛋白单体含量高，聚合物及其它杂质形成少，可以有效地用于治疗及化学领域。2001-A-63生产重建脂蛋白的方法由载脂蛋白和脂类生产重建高密度脂蛋白(rHDL)，其中不必加有机溶剂，使浓度为1-40g蛋白/升的载脂蛋白水溶液与脂-去污染水溶液混合，脂与去污剂的摩尔比为1∶0.5至1∶4，脂与去污剂的重量比为1∶1.5至1∶5，所得的载脂蛋白-脂-去污剂混合物再在脂在水中的相转变温度±10℃范围的温度下保温，至少部分除去去污剂。rHDL可用于对与脂类和类脂物质有关的疾病进行各种预防和治疗。该方法特别适于工业生产。2001-A-64提高红豆杉细胞中紫杉醇含量与释放的方法该方法是将红豆杉细胞接种在B5培养基中，在细胞生长处于对数期阶段，加入稀土化合物诱导子，可提高细胞中紫杉醇含量达2.5～6倍，释放量达1.2～5倍。所采用的稀土化合物诱导子，原料易得价廉，操作运行过程可靠，不产生三废污染。2001-A-65一种新型重组葡激酶及其制备方法根据对重组葡激酶单体、二聚体三维结构及其生化特性的分析，设计了新型葡激酶分子结构。通过PCR定点突变构建突变体RGD/KGD-Sak基因，然后与原核表达载体pLY-4重组，转化大肠杆菌，筛选高表达工程菌。工程菌经发酵扩增，破碎细菌，离心收集包涵体，复性后经二步法纯化RGD/KGD-Sak。所得产品冻干后，形成聚合体的能力显著下降，并能显著抑制AD P诱导的血小板的聚集，具有溶栓、防栓双重功能。2001-A-66osteoprotegrin结合蛋白和受体根据对osteoprotegerin的亲和性，已经鉴别了一种新的参与破骨细胞形成的多肽osteoprot egerin结合蛋白。也描述了编码该多肽或其片段、类似物或衍生物的核酸序列、生产osteop rotegerin结合蛋白的载体和宿主细胞、制备osteoprotegerin结合蛋白的方法和结合测定。也提供了治疗诸如骨质疏松、由关节炎或转移引起的骨损失、高血钙和佩吉特病的骨疾病的组合物和方法。也描述了osteoprotegerin结合蛋白的受体。所述受体、其激动剂或拮抗剂可以用来治疗骨疾病。2001-A-67通过内源基因活化制备促红细胞生成素在内源人EPO基因活化的基础上，能以足够的量和纯度产生EPO的人类细胞，从而经济地制备作为药物制品的人EPO。该文还涉及用于制备这种人类产EPO细胞及用于在人类细胞中活化内源EPO的DNA构建体的方法，涉及在人类细胞中大规模生产EPO的方法。2001-A-68鉴定可用于通过内源基因激活生产人蛋白质的人细胞系可用于通过内源基因激活生产人蛋白质的人细胞系的选择方法使得可以以经济上可行的量、适于生产药物组合物的形式生产蛋白质。除此之外还公开了在用此方式鉴定出的细胞系中生产人蛋白质的方法。2001-A-69人白细胞介素-6的制备方法及其产物一种人白细胞介素-6的制备方法及其产物，该方法包括：人白细胞分离；白细胞总mRNA分离；人工合成含有限制性内切酶切点的引物；cDNA合成，其产物核苷酸序列全长为486个核苷酸，所获得的IL-6的cDNA被克隆到质粒载体上，该载体pTrc的启动子是-35(trpB)与-10(lacUV5)的杂合启动子，启动子有很强的起始转录功能；再转化进入大肠杆菌，经诱导高效表达后产生高活性IL-6蛋白，它是162个氨基酸残基，由于IL-6的N末端缺失23个氨基酸，其多肽活性是全长成熟蛋白的2.8倍。2001-A-70重组超氧化物歧化酶基因序列及其工程菌、产物制备方法一种重组超氧化物歧化酶基因序列及其工程菌产物制备方法。其基因自丝状兰藻-鱼腥藻的总DNA中获得，克隆到pET3d载体上，转化到大肠杆菌BL21(DE3)上，得工程菌。将工程菌高密度培养，用IPTG诱导后，基因大量表达。产物经DEAE-SephadexA-50柱层析纯化等，准确获得含有199个氨基酸残基的成熟蛋白序列，该酶具有抗氧化、抗衰老作用，在医药和农业上有潜在的应用前景。本方法菌体产量高，表达量高，产物表达量占菌体可溶蛋白的40%，占包含体约为60%，纯化容易，酶活性高。2001-A-71细胞分裂素氧化酶一种分离的、具有细胞分裂素氧化活性的蛋白质，此蛋白质选自下组：SEQ ID NO.1；所具氨基酸序列包含SEQ ID NO.1氨基酸序列一部分的一种蛋白质，所包括部分至少约20个氨基酸残基长并赋予该蛋白质以细胞分裂素氧化活性；和所含氨基酸序列与SEQ ID NO.1有至少约65%序列相同、其余的氨基酸残基被保守置换的一种蛋白质。编码有细胞分裂素氧化活性的蛋白质的核酸及相关产物和方法也在内。2001-A-72以绿荧光蛋白(GFP)为标记的肿瘤转移模型提供了一种跟踪原发肿瘤转移进展的方法，该方法包括取出脊椎动物的新鲜器官组织，所述动物经修饰已经含有表达GFP的肿瘤细胞，观察切取的组织中有否荧光。也可以原位观察荧光。含有产生GFP的肿瘤的脊椎动物主体可用作研究肿瘤转移机制的模型。此外，可以处理已经具有肿瘤的动物，将内源性肿瘤修饰成含有GFP。这可以用于临床。后，给含有GFP-标记的肿瘤的动物注射对比染料可以直接观察肿瘤内的血管形成。2001-A-73成骨生长肽药物组合物及制备方法和应用一种含成骨生长肽(Osteogenic Growth Peptide, OGP)的药物组合物。OGP是人工合成的，与血清中天然存在的OGP结构一致，该药物组合物具有促进成骨细胞、成纤维细胞增殖，促进机体成骨作用和提高骨小梁的密度，防止骨量丢失作用。在骨质疏松症的预防和治疗及骨折的治疗有广阔的应用前景。
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药物组合物封闭式权利要求的解读与侵权判定——由高人民法院(2012)民提字第10号判决案例谈起
从高人民法院的一个典型案例出发,探讨药物组合物封闭式权利要求保护范围的解读及其专利侵权判定标准,比较其他国家的相关规定和判例,并对药物组合物封闭式权利要求的专利授权、确权审查、侵权判定以及申请文件撰写技巧提出见解,以供借鉴和参考.
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浅谈日本药物组合物发明专利的概况及启示
日本的医药专利制度已经实施了百年,对药物组合物发明专利的审查较为完善,由此研究日本药物组合物发明专利对完善我国药物组合物发明专利体系有重大意义.本文从日本药物组合物专利审查,尤其是创造性审查的角度概述了日本药物组合物发明专利的现状,以及提出了对我国现阶段药物组合物发明专利带来的启示.
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一种促进神经损伤修复的药物组合物治疗22例ALS患者1年后的疗效观察
目的 观察一种促进神经损伤修复的药物组合物治疗肌萎缩侧索硬化症(ALS)患者的疗效.方法 选取2015年4月至2017年9月江苏大学附属武进医院及苏州高新区人民医院收治的22例ALS患者为研究对象进行前瞻性自身对照研究,其中男性10例,女性12例;年龄34～68岁,平均年龄(51.64±9.28)岁.在常规综合治疗基础上,将一种促进神经损伤修复的药物组合物[精氨酸1.5～5 g,异亮氨酸1.5～5 g,亮氨酸2.5～7.5 g,赖氨酸1.5～5 g,蛋氨酸0.25～1.5 g,苯丙氨酸0.25～1.5 g,苏氨酸1.5～5 g,色氨酸0.25～1.5 g,缬氨酸2.5～7.5 g,组氨酸1.5～4 g,甘氨酸1.5～4 g,丙氨酸1.5～5 g,脯氨酸1.5～4 g,天冬酰胺0.05～1.5 g,半胱氨酸0.05～1.5 g,谷氨酸1.5～5 g,丝氨酸0.25～2.5 g,酪氨酸0.05～1.5 g,L～ 鸟氨酸0.25～4 g,天冬氨酸0.5～2.5 g;维生素(维生素B11～2 mg,维生素B21～2 mg,维生素B63～10 g,维生素C 1～3 g)]配制在1个三升输液袋内进行静脉输注,1次/d,28 d为1个疗程,休息2周后行第2个疗程,持续治疗时间≥4个疗程或6个月.观察患者治疗前后及随访的国际肌萎缩侧索硬化症改良功能评分量表(ALSFRS-R)评分、疾病进展率及症状体征等变化情况.结果 本组22例ALS患者中死亡1例(4.55％),为疾病晚期呼吸衰竭.肌肉萎缩好转、肌力增加3例(13.6％),舌肌萎缩、构音障碍好转1例(4.5％),流涎好转2例(9.1％),吞咽功能改善1例(4.5％),四肢活动度增加2例(9.1％),1例(4.5％)不能站立和行走的患者可搀扶站立.各阶段ALSFRS-R评分波动范围:首次门诊时为18.0～44.0分,治疗6个月时为18.0～41.0分,末次治疗时为12.0～39.0分之间,末次随访时为6.0～38.0分.治疗6个月时ALSFRS-R评分与治疗前比较,差异无统计学意义[24.50(12.3)分比27.15(14.7)分,Z=-1.183,P>0.05],6例(27.3％)患者的ALSFRS-R评分上升,4例(18.2％)评分不变,12例(54.5％)评分下降.末次治疗时ALSFRS-R评分与治疗前相比有所下降[23.50(6.0)分比27.15(14.7)分,Z=-2.557,P>0.05],但仍有6例(27.3％)患者的评分上升.治疗6个月和末次治疗时的疾病进展率虽与治疗前的差异无统计学意义[0.521(0.563)分/月比0.673(0.716)分/月,Z=-1.834;(0.702±0.469)分/月比(0.716±0.440)分/月,t=0.259.P均>0.05],但仍分别有72.7％(16/22)和54.5％(12/22)的患者疾病进展率较前下降.对所有患者随访至首次治疗后1年以上发现,其ALSFR-R评分4例(18.2％)上升,1例(4.5％)不变,17例(77.3％)下降,且疾病进展率低于治疗前[(0.584±0.372)分/月比(0.716±0.440)分/月,t=2.706,P<0.05].经过长期规范化治疗的患者,即使停止用药一段时间,仍然有72.7％(16/22)患者的疾病进展速率得以减缓.结论 该促进神经损伤修复的药物组合物能在整体上为ALS患者提供机体新陈代谢的底物、辅酶与强劲的动能,通过促进机体酶与氨基酸代谢以及血液循环,使受损、变性的神经系统功能得到一定程度的修复,增强了神经元的存活能力,从而延缓疾病发展,改善病情与临床症状.新疗法的确无毒无害无副作用,重复性好.
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一种促进神经损伤修复的药物组合物治疗60例MND患者6个月后的疗效观察
目的 观察一种促进神经损伤修复的药物组合物治疗运动神经元病(MND)患者的疗效.方法 选取2016年9月至2018年4月江苏大学附属武进医院、苏州高新区人民医院及常州华森康复医院收治的60例MND患者为研究对象进行前瞻性自身对照研究,其中男性39例,女性21例;年龄26～73岁,平均年龄(52.87±9.78)岁.在常规综合治疗基础上,将一种促进神经损伤修复的药物组合物[精氨酸1.5～5 g,异亮氨酸1.5～5 g,亮氨酸2.5～7.5 g,赖氨酸1.5～5 g,蛋氨酸0.25～1.5 g,苯丙氨酸0.25～1.5 g,苏氨酸1.5～5 g,色氨酸0.25～1.5 g,缬氨酸2.5～7.5 g,组氨酸1.5～4 g,甘氨酸1.5～4 g,丙氨酸1.5～5 g,脯氨酸1.5～4 g,天冬酰胺0.05～1.5 g,半胱氨酸0.05～1.5 g,谷氨酸1.5～5 g,丝氨酸0.25～2.5 g,酪氨酸0.05～1.5 g,L～ 鸟氨酸0.25～4 g,天冬氨酸0.5～2.5 g;维生素(维生素B11～2 mg,维生素B21～2 mg,维生素B63～10 g,维生素C 1～3 g)]配制在1个三升输液袋内进行静脉输注,1次/d,28 d为1个疗程,休息2周后行第2个疗程,持续治疗时间≥4个疗程(或6个月).观察患者治疗前后及随访的肌萎缩侧索硬化症改良功能评分量表(ALSFRS-R)评分、疾病进展率及临床表现等变化情况以评估治疗效果.同时记录治疗过程中患者出现的不良反应,以评价新疗法的安全性.结果 本组60例MND患者中死亡3例(5.00％),均为疾病晚期呼吸衰竭.肌肉萎缩好转、肌力增加6例(10.00％),舌肌萎缩、构音障碍好转1例(1.67％),流涎好转2例(3.33％),吞咽功能改善1例(1.67％),四肢活动度增加4例(6.67％),1例(1.67％)不能独立行走的患者可辅助蹲起和独自缓慢行走.各阶段ALSFRS-R评分:首次门诊(n=60)的ALSFRS-R评分为15.0～48.0分,平均(32.21±8.70)分;治疗4个疗程(或6个月)时(n=60)的评分为3.0～45.0分,平均(28.32±9.56)分;末次治疗时(n=59)评分为3.0～48.0分,平均(28.36±9.50)分.治疗4个疗程(或6个月)时(n=60,t=-3.950,P<0.05)和末次治疗时(n=59,t=3.845,P<0.05)的ALSFRS-R评分均低于治疗前,差异均有统计学意义.但完成6个月治疗时有19例患者(31.67％)的ALSFRS-R评分上升,2例(3.33％)评分不变,且有61.67％(37/60)的患者疾病进展率较前下降;延长治疗时间后,评分下降患者的占比降低至57.63％(34/59).对28例停药患者进行2～12月的随访发现:在完成一定疗程的规范化治疗后,即使患者停止用药,仍然可见到较为长时间的持续疗效:25.93％(7/28)停药患者的ALSFRS-R评分较治疗前有所上升;末次随访疾病进展率仍然低于治疗前[0.50(0.42)分/月比0.56(0.60)分/月,Z=-2.691,P<0.05)],且74.07％(20/27)停药患者的疾病进展率较治疗前减缓.但因为停止治疗后,疗效难以在长时间内持续维持在较好水平[74.07％(20/27)患者的末次随访ALSFRS-R低于末次治疗],因此持续的巩固治疗是有必要的.结论 该促进神经损伤修复的药物组合物能在整体上为MND患者提供机体新陈代谢的底物、辅酶与强劲的动能,从而延缓疾病发展,改善病情与临床症状.新疗法的确无毒无害无副作用,重复性好.
