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培美曲塞-磷脂偶联物修饰的靶向性舒尼替尼与长春瑞滨脂质体的研制及其在体外对耐药性乳腺癌的抑制效应
乳腺癌是女性易罹患的疾病,而肿瘤多药耐药性通常是化疗失败的主要原因.本研究以培美曲塞(PMT)和DSPE-PEG2000-NH2为原料合成了新的靶向性偶联物DSPE-PEG2000-PMT,并将其修饰到脂质体表面,制备了同时包封有舒尼替尼与长春瑞滨的靶向性脂质体,以增强化疗药物对多药耐药性乳腺癌的治疗效果.经过质谱分析证实,合成的靶向性载体材料DSPE-PEG2000-PMT与目标产物相符.建立了可同时检测舒尼替尼和长春瑞滨含量的高效液相色谱分析方法,检测波长为215 nm,柱温30℃,流动相为乙腈-0.05 M KH2PO4 (pH 3.5)-三乙胺(35∶65∶0.3,v/v/v).舒尼替尼和长春瑞滨的低检测浓度分别为25 ng/mL和5 ng/mL,低定量浓度均为0.25 μg/mL.两药在0.5-25.0μg/mL范围内线性良好.各脂质体包封率均大于90％,粒径均一(～90 nm),Zeta电位略显负电性.在体外耐药乳腺癌MCF-7/Adr细胞中评价了靶向性舒尼替尼与长春瑞滨脂质体的抗增殖效应.结果显示,同对照组相比,靶向性舒尼替尼与长春瑞滨脂质体对MCF-7/Adr细胞具有强的抑制增殖效应.以靶向性香豆素脂质体为荧光探针,考察了靶向性脂质体在耐药乳腺癌MCF-7/Adr细胞中的靶向性,同非靶向性制剂相比,靶向脂质体在耐药性癌细胞中摄取多.因此,制备的靶向性舒尼替尼与长春瑞滨脂质体是一种新的靶向制剂,能够被耐药乳腺癌细胞靶向性摄取,可在体外显著抑制耐药性乳腺癌生长,从而为耐药乳腺癌的化学治疗提供了一种新的策略.
关键词： 培美曲塞-磷脂偶联物 舒尼替尼 长春瑞滨 靶向性脂质体 耐药性乳腺癌 -
靶向性蒿甲醚脂质体的构建及体外靶向性研究
目的 构建靶向性蒿甲醚脂质体并评价其对C6脑胶质瘤细胞的体外靶向性.方法 以氨基蝶呤(APGA)为靶向性分子,采用化学法合成靶向性功能材料氨基蝶呤-聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺共聚物(APGA-PEG2000-DSPE),以薄膜分散法制备靶向性蒿甲醚脂质体,构建血脑屏障(BBB)-C6脑胶质瘤肿瘤球共培养模型,以香豆素为荧光探针,以共聚焦荧光显微镜观察靶向性脂质体跨越BBB及穿透肿瘤球的能力,以流式细胞仪检测C6细胞对脂质体的摄取情况来评价制剂的靶向性能,采用SRB法考察靶向性脂质体对C6脑胶质瘤细胞的生长抑制作用.结果 合成的APGA-PEG2000-DSPE的相对分子质量为3 150,与预测的相对分子质量相吻合;共培养模型显示靶向性脂质体可以更好地跨越BBB并穿透肿瘤球,对于C6脑胶质瘤细胞,靶向性蒿甲醚脂质体、蒿甲醚脂质体、游离蒿甲醚对C6脑胶质瘤细胞的IC50值分别为42、82、95μmol/L.结论 构建的靶向性蒿甲醚脂质体可以有效跨越BBB,并靶向运输至脑胶质瘤肿瘤球内部,且具有很强的杀伤脑胶质瘤细胞活性.
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脂质体的乳糖化修饰及其肝脏靶向性研究
目的探讨乳糖化白蛋白-脂质体交联物(简称交联物)作为肝脏靶向性药物载体的可行性.方法应用生物化学技术合成交联物并对大鼠进行体内实验,了解交联物在动物肝脏的聚集量以及预先注射乳糖化白蛋白对交联物肝脏聚集性的抑制作用;比较交联物、普通脂质体分别包裹的α-干扰素及游离α-干扰素在2.2.15细胞中的抗乙型肝炎病毒效应.结果交联物在肝脏的聚集量是脾脏的2倍以上,是其他脏器的4～9倍;预先注射乳糖化白蛋白后交联物的肝脏聚集性减弱,与脾脏聚集量无显著差异;交联物包裹干扰素后抗乙肝病毒效应较普通脂质体包裹的干扰素及游离干扰素显著提高,相当于普通脂质体干扰素1/4剂量、游离干扰素1/8剂量的抗病毒效应.结论交联物通过去唾液酸糖蛋白受体实现肝脏聚集性,可望成为理想的肝脏靶向性药物载体.
