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脂质体载药方法的研究进展
脂质体作为药物载体具有提高药物疗效、减轻药物不良反应及靶向作用的特点,常用制备方法主要有薄膜分散法、逆相蒸发法、注入法、超声波分散法等.在制备含药脂质体时,根据药物被装载的机理不同,又可分为被动载药法(Passive Loading)与主动载药法(Active Loading)两大类.
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薄膜分散联合冻融法制备小菜蛾抗菌肽脂质体研究
目的 制备小菜蛾抗菌肽脂质体,提高小菜蛾抗菌肽的稳定性.方法 采用薄膜分散联合冻融法制备小菜蛾抗菌肽脂质体,终冷冻干燥成粉末.建立小菜蛾抗菌肽的HPLC含量测定方法,以包封率为主要指标,综合考虑冻融过程对包封率和粒径的影响,采用正交实验进行处方优化.并考察形态、粒径、包封率及不同储存温度下的稳定性.结果 通过处方工艺优化制备的小菜蛾脂质体冻干粉呈球形或类球形,平均粒径为(223.1±31.2)nm,包封率为62%.本品在4 ℃下贮存3个月稳定,粒径及包封率无显著性变化.结论 采用薄膜分散联合冻融法制备的小菜蛾抗菌肽脂质体能显著提高其长期贮存稳定性.
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三七叶总皂苷脂质体凝胶剂的制备及其离体透皮率考察
目的:优选三七叶总皂苷脂质体凝胶剂的处方工艺并考察其离体累积透皮吸收率.方法:采用薄膜分散法制备脂质体,以包封率为指标,通过正交试验考察选择磷脂与胆固醇的质量比、脂类与药物的质量比、药物质量浓度对三七叶总皂苷脂质体处方工艺的影响.运用高速离心法测定包封率,以卡波姆940为基质制备凝胶剂,通过单因素试验筛选卡波姆940用量.通过体外透皮试验考察三七叶总皂苷中人参皂苷Rb3的体外透皮吸收情况,利用HPLC测定透过及滞留在皮肤内的人参皂苷Rb3含量,色谱条件为ZORBOX SB-C18色谱柱(4.6 mm×250 mm,5μm),流动相乙腈(A)-0.2％磷酸(B)梯度洗脱(0～19 min,30％A;19 ～21 min,35％A;21 ～26 min,50％A),检测波长203 nm.结果:优选的处方工艺为卵磷脂-胆固醇(4∶1),人参皂苷Rb3质量浓度90 g·L-1,脂药比(6∶1),当卡波姆940质量分数为0.5％时,药物的皮肤累积透过量大.结论:脂质体凝胶能提高药物中有效成分在皮肤的透过量,为三七叶总皂苷新剂型和新给药途径的开发提供参考.
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微柱离心结合HPLC法测定鳖甲肽脂质体的包封率
目的:建立微柱离心结合高效液相(HPLC)测定鳖甲肽脂质体包封率的方法,筛选佳的微柱离心条件,使脂质体与游离药物充分分离.方法:采用薄膜分散法制备鳖甲肽脂质体采用葡聚糖凝胶Sephadex G-50微柱离心分离鳖甲肽脂质体和游离药物,HPLC法测定鳖甲肽浓度并计算包封率.结果:选择上样体积为0.6mL,然后1 000rcf离心3min,可以完全分离脂质体与外水相的药物;HPLC测得鳖甲肽脂质体平均包封率为32.23％(n=3).结论:微柱离心可以达到将脂质体与游离药物很好的分离的目的,HPLC可以辅助测定脂质体中鳖甲肽的含量,这种方法可以用作鳖甲肽脂质体的分离并测定包封率的有效方法.
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穿心莲内酯-甘草酸纳米胶束的制备工艺研究
制备穿心莲内酯(andrographolide,AP)-甘草酸(glycyrrhizic acid,GA)纳米胶束,以增强穿心莲内酯的溶解性和抗肿瘤效果.首先,以穿心莲内酯为模型药物,甘草酸为载体,制备穿心莲内酯-甘草酸胶束[(AP-GA)-PMs],以胶束的粒径、包封率、载药量为指标,考察不同制备方法及载药比对所制备胶束的影响,筛选出优处方及制备工艺;对优处方工艺制备的(AP-GA)-PMs的制剂学性质及对肝癌细胞(HepG2)增殖的抑制作用进行评价.结果表明,优处方工艺所制备的(AP-GA)-PMs澄清透明呈球形粒径为(127.11±1.38)nm,Zeta电位为(-24.01±0.55)mV,包封率为(92.01±4.02)％,载药量为(51.44±1.24)％,4℃储存30 d内稳定,体外释放缓慢、稳定较高.体外细胞毒性结果显示,GA对AP具有协同抗肿瘤作用,同时(AP-GA)-PMs(IC5o=19.25 mg·L-1)显著增加了AP(IC50=122.40 mg· L-1)对HepG2细胞毒性(P＜0.01).综上,甘草酸作为载体所制备的(AP-GA)-PMs,粒径小,载药量大,稳定性高,并显著提高了AP的抗肿瘤活性.
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塞来昔布载药胶束的制备与大鼠体内药动学研究
目的 以聚乙二醇单甲醚-聚乳酸(mPEG-PLA)嵌段共聚物为载体材料制备塞来昔布载药胶束,并考察其在大鼠体内药动学情况.方法 采用薄膜分散法制备塞来昔布载药胶束,评价载药胶束的微观形态、粒径分布、Zeta电位等理化性质;采用动态膜透析法考察塞来昔布乙醇溶液和载药胶束的体外释药情况;考察塞来昔布乙醇溶液和塞来昔布载药胶束经尾静脉注射后在大鼠体内药动学情况.结果 透射电镜显示塞来昔布载药胶束粒径均一,成球状或类球状分布,平均粒径为(35.6±15.1) nm,PdI为0.152±0.05,Zeta电位为(-24.6±2.9)mV;塞来昔布载药胶束在0.5％ SDS磷酸盐缓冲液中24 h累积释放81.5％;塞来昔布乙醇溶液和塞来昔布载药胶束在大鼠体内的t1/2分别为(4.41±0.41)h和(6.38±0.81)h,AUC分别为(86.17±4.08)和(142.21±7.82) mg·(L·h)-1.结论 塞来昔布载药胶束与塞来昔布乙醇溶液相比,延长了药物在大鼠体内的滞留时间,有望提高药物治疗效果.
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穿膜肽修饰盐霉素胶束的制备与表征
目的:制备靶向穿膜肽修饰的小粒径胶束,负载抗肿瘤干细胞药物盐霉素,构建具有肿瘤组织高渗透性的载药系统.方法:采用薄膜分散法制备盐霉素胶束,并以粒径、包封率、载药量、累积释放量等为指标综合考察其相关性质,CCK-8法考察体外抗肿瘤干细胞活性.结果:制备的盐霉素胶束粒径为13 nm,包封率为62.08％,载药量为5.72％,48 h累积释放量达62％,对HepG2肝癌干细胞具有显著的抑制作用.结论:经优化制备的盐霉素胶束具有较小的粒径,较高的包封率和载药量,并具有一定的缓释作用,为进一步研究奠定了基础.
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载盐霉素的聚乙二醇-神经酰胺胶束的制备和表征
目的:构建载盐霉素的聚乙二醇-神经酰胺胶束,增强盐霉素杀伤肝癌细胞和肝癌干细胞的能力,靶向治疗肝癌.方法:采用薄膜分散法制备载盐霉素的聚乙二醇-神经酰胺胶束,并以粒径、载药量、包封率和累积释放量等为指标考察其相关性质,利用CCK-8法测定其细胞毒性.结果:盐霉素和聚乙二醇-神经酰胺摩尔比1∶2,制得的载盐霉素的聚乙二醇-神经酰胺胶束的粒径约为11 nm,Zeta电位为-5.34 mV,载药量为(12.97±0.99)％,包封率为(74.17±3.89)％,48 h的累积释放量为65％,对普通HepG2肝癌细胞和肝癌干细胞的杀伤IC50值分别为7.51和0.41 μmol· L-1.结论:成功制备了粒径较小、分散均一、高包封率和载药量的具有治疗作用的盐霉素胶束,其具有一定的缓释作用和较好的体外杀伤效果,为进一步的体内研究奠定基础.
关键词： 聚乙二醇-神经酰胺胶束 盐霉素 薄膜分散法 肿瘤细胞 肿瘤干细胞 -
微柱离心-紫外分光光度法测定超氧化物歧化酶模拟物脂质体的包封率
目的:建立超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)模拟物脂质体包封率的测定方法.方法:利用紫外分光光度法测定SOD模拟物的含量,检测波长为371 nm.以薄膜分散法制备SOD模拟物脂质体,采用葡聚糖凝胶-徼柱离心-紫外分光光度法测定其包封率.结果:SOD模拟物在60.0～240.0 μg·mL<'-1>范围内线性关系良好(r=0.9993),微柱离心法能有效地将脂质体与游离药物分离,加样回收率测定结果为(99.18±1.05)%,利用该方法测定的SOD模拟物脂质体包封率为(91±1.63)%.结论:紫外分光光度法可以作为SOD模拟物的含量测定方法,微柱离心法操作简单,重现性好,适用于SOD模拟物脂质体包封率的测定.
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注射用前列地尔脂质体的研制及质量评价
目的:制备注射用前列地尔脂质体并建立其包封率的测定方法,对其进行质量评价.方法:采用薄膜分散法制备前列地尔脂质体,采用超滤法分离脂质体和游离药物,并用高效液相色谱法测定前列地尔脂质体的包封率,并考察了冻干品的稳定性和冻干前后的变化.结果:前列地尔脂质体的包封率为(95±1.2)%.前列地尔脂质体冻干前后包封率在94%～96%范围内,长期放置稳定性好.结论:采用薄膜分散法制备的前列地尔脂质体冻干前后剂型稳定性好.超滤法测定前列地尔脂质体包封率,方法简单、准确、易行.
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羟基喜树碱阳离子聚合物纳米粒的制备和体外性质评价
目的:合成直链聚乙烯亚胺(linear polyethyleneimine,LPEI)接枝单甲氧基聚乙二醇(methoxy polyethylene,mPEG)/聚己内酯(poly ε-Caprolactone,PCL)的双亲性阳离子聚合物(mPEG-LPEI-PCL)用于制备阳离子型10-羟基喜树碱纳米粒(10-hydroxycamptothecin nanoparticles,HCPT-NPs),并对其体外性质进行评价.方法:通过IR和1 H-NMR表征聚合物结构；采用改进的薄膜分散法制备HCPT-NPs,然后考察纳米制剂的粒径、电势、包封率、稳定性和形态,透析法研究HCPT-NPs的体外释放.结果:HCPT-NPs平均粒径为(155.6±9.6)nm,Zeta电位为(29.6±3.2)mV,包封率和载药量分别为(92.6±1.1)％和(4.49±0.02)％,释放速率随pH值升高而加快.结论:成功合成双亲性聚合物mPEG-LPEI-PCL,该聚合物能自组装形成核-壳结构纳米粒,4℃下稳定性良好.
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二甲基姜黄素类脂囊泡的制备工艺与质量评价
本研究的目的是优化二甲基姜黄素类脂囊泡的制备工艺,提高二甲基姜黄素溶解度,并考察二甲基姜黄素类脂囊泡的稳定性.通过薄膜分散法制备负载二甲基姜黄素类脂囊泡,采用单因素考察法优化处方组成和制备工艺,探究其溶解性并进行质量评价.工艺优化后制备的二甲基姜黄色素类脂囊泡的平均粒径为(310.3±0.9) nm,包封率为(88.1±1.7)％,载药量为(4.03±1.05)％,渗漏率在45天内低于2％.这些发现均表明类脂囊泡作为二甲基姜黄素的载体显著提高其溶解度,并有很好的稳定性,使得二甲基姜黄素作为抗癌药物在药物应用中具有很好的应用前景.
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全缘千里光碱脂质体包封率测定方法的研究
目的 建立全缘千里光碱(integerrimine,INT)脂质体包封率测定方法.方法 尝试以葡聚糖凝胶柱分离法与离心沉淀-离心超滤法测定INT脂质体的包封率,考察了第一种方法中游离药物柱回收率、游离药物和脂质体的分离度,考察了第二种方法中超滤膜对游离药物的吸附、滤出液中有无脂质体以及稀释对包封率测定结果的影响,并以第二种方法测定了空白脂质体与药物水溶液混合制得脂质体的包封率.结果 葡聚糖凝胶柱分离法不能实现药物与脂质体的完全分离,超滤膜对INT溶液浓度基本无影响,离心沉淀可实现脂质体与外水相两部分质量的准确分离.离心-超滤法测定中样品稀释1倍使脂质体包封率降低约50%.结论 葡聚糖凝胶柱分离法不适于INT脂质体的包封率测定,离心-超滤法可高效、准确、方便地测定INT脂质体包封率;INT与脂质双分子层有一定的亲和力,但在其中的滞留性较差.
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靶向熊果酸脂质体的制备及其体外靶向性研究
目的 制备靶向熊果酸脂质体,并评价其对宫颈癌HeLa细胞的体外靶向性.方法 采用化学合成方法制备新型的靶向性功能材料叶酸-CONH-聚乙二醇-NH-胆固醇,以薄膜分散法制备靶向熊果酸脂质体;构建以钙黄绿素为荧光探针标记物的脂质体,用荧光共聚焦倒置显微镜观察靶向脂质体对HeLa细胞的穿透能力;以流式细胞术考察靶向脂质体的摄取效率.同时,考察靶向熊果酸脂质体对HeLa细胞的生长抑制作用.结果 薄膜分散法制备的靶向熊果酸脂质体对HeLa细胞具有明显的靶向作用,并且具有显著的细胞增殖抑制作用.结论 靶向熊果酸脂质体可有效穿透HeLa细胞,且具有较强的杀伤宫颈癌细胞活性的作用.
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离体皮肤渗透法测定三七总皂苷传递体经皮吸收特性
目的 确立离体皮肤渗透法测定三七总皂苷(PNS)传递体中药物经皮吸收的主要条件并初步阐明载体中药物的经皮吸收特性.方法 采用薄膜分散法制备PNS传递体和脂质体,并对其进行理化性质表征;筛选离体皮肤渗透试验中PNS传递体的合适药物用量与上样量;考察不同载体(传递体和脂质体)类型、传递体的粒径及处方中脱氧胆酸钠(DOC)的量对PNS经皮渗透的影响.结果 PNS传递体和脂质体均为近似球形的单层囊泡,粒径分别为(121.2±4.5)、(113.9±2.9)nm,无聚集现象.根据药物皮肤累积透过量(Qn)与稳态经皮渗透速率(J)的测定值,将传递体药物用量确定为500 mg,上样体积定为0.5 mL.PNS中各被测成分(人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1、人参皂苷Re和三七皂苷R1)的皮肤Qn传递体均高于脂质体,各被测成分的J前者为后者的2～3倍.粒径120 nm的PNS传递体与粒径250 nm的PNS传递体相比各被测成分在各取样点的皮肤Qn与J均要高.与含DOC量低的传递体相比,含DOC量高的传递体的皮肤Qn与J均明显增大,不同成分增大的倍数有一定差异.结论 离体皮肤渗透法可用于测定PNS传递体中药物的经皮吸收特性,传递体促进药物经皮渗透的作用明显强于脂质体,传递体粒径相对较小,其中DOC用量适当增加均有利于药物经皮渗透.
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效应面法优化甘草酸胆盐/磷脂混合胶束舌下速溶膜
目的 制备甘草酸胆盐/磷脂混合胶束舌下速溶膜,优化其处方,并初步评价其体外黏膜吸收情况.方法 采用薄膜分散法制备甘草酸胆盐/磷脂混合胶束(GL-BS/PC-MM),进一步制成舌下速溶膜(fast dissolving sublingual films,FDSFs).以海藻酸钠用量、丙二醇用量以及甘草酸胶束加入量为考察因素,以崩解时间、5 min时累积释放度及膜复溶后的胶束粒径为指标,采用Box-Behnken设计效应面法优化甘草酸胆盐/磷脂混合胶束舌下速溶膜(GL-BS/PC-MM-FDSFs)的处方.以离体猪舌下黏膜为渗透模型,采用Franz扩散池进行体外黏膜渗透试验.结果 以优处方:23 g/L海藻酸钠、148.5 g/L丙二醇、7.58 mL甘草酸胶束制得的速溶膜崩解时间为(22.1±0.7)s,5 min时药物体外累积释放度为(85.30±2.91)％,膜复溶后粒径为(146.46±6.42) nm.理论预测值与实测值偏差接近,模型具有良好的预测性.胶束成膜前后各时间点累积渗透率差异不大.结论 将GL-BS/PC-MM固化成GL-BS/PC-MM-FDSFs工艺简单可行,GL-BS/PC-MM-FDSFs可显著改善甘草酸的黏膜吸收.
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三七总皂苷传递体的制备及其治疗大鼠急性软组织损伤作用研究
目的 优化三七总皂苷(PNS)传递体的处方,验证其治疗大鼠急性软组织损伤的作用.方法 采用薄膜分散法制备PNS传递体,以传递体弹性为指标,通过均匀设计法优化其处方工艺;分别以挤出法、离心超滤法测定传递体的弹性与包封率;通过对实验动物的损伤症候指数、血液流变学及组织形态学的观测评价传递体对大鼠急性软组织损伤的治疗作用,并与阳性对照药青鹏软膏进行比较.结果 PNS传递体佳处方为PNS 100 mg、胆固醇15 mg、大豆磷脂120 mg、维生素E2mg、中药挥发油(柠檬烯-柠檬醛4:1)80 mg、水化液[磷酸盐缓冲液(PBS),pH 5.0] 10 mL;以佳处方制得的成品弹性为(2.74±0.32) min、粒径为(123.60±0.36) nm、Zeta电位为(-36.67±2.29)mV,人参皂苷Rg1与人参皂苷Rb1的包封率分别为(82.42±0.69)％、(94.40±0.74)％;药效学实验结果显示,与模型组相比PNS传递体可显著降低实验动物的损伤证候指数(P＜0.01)、全血黏度及血浆黏度(P＜0.05),有效改善病灶部位组织形态.结论 所得PNS传递体粒径适宜,弹性与药物包封率良好,疗效确切.
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雷公藤红素/丹参酮ⅡA磺酸钠共传递脂质体的制备、表征及协同抗乳腺癌研究
目的 探索组分配比可控的雷公藤红素(Cel)/丹参酮ⅡA磺酸钠(STS)共传递脂质体(celastrol/sodium tanshinon ⅡA sulfonate-coloaded liposome,Cel/STS-CL)制备工艺,并验证其体外抗乳腺癌协同效应.方法 通过体外MTT实验确定Cel和STS协同抗肿瘤的佳配比,以薄膜分散法构建佳比例的双组分共传递脂质体系统,借助动态光散射(DLS)、透射电镜(TEM)及HPLC等手段表征脂质体的制剂学和形态学行为.同时,以人乳腺癌MCF-7细胞为模型,通过考察脂质体胞内滞留、抗细胞增殖以及诱导细胞凋亡等实验验证递药系统体外协同抗乳腺癌效应.结果 通过常规的薄膜分散法将亲水性和亲脂性组分同时高效地包埋至脂质体中,该粒子形态圆整,双分子层清晰可见,平均粒径为(104.7±2.1) nm,多分散指数(PDI)为0.217±0.002,Zeta电位为(-48.8±2.3) mV,Cel和STS的包封率分别为(82.2±2.7)％和(66.2±2.3)％.细胞实验表明,Cl/FSTS-CL的细胞摄取能力相比对照组提高30倍,对MCF-7细胞的半数抑制浓度(IC50)为(1.42±0.12)μmol/L,相较单组分治疗组的协同指数为0.81;Cel/STS-CL诱导MCF-7细胞凋亡率达到80％,相比雷公藤红素单组分脂质体(celastrol-loaded liposome,Cel-Lip)提高0.1倍.结论 所构建的Cel/STS-CL制备工艺可靠,体外协同抗乳腺癌效应明显,具有较高的后续研究价值.
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水飞蓟宾前体脂质体的制备及其质量评价
目的 制备水飞蓟宾(silybin,SLB)前体脂质体并对其进行质量评价.方法 采用冷冻干燥法制备SLB前体脂质体,以包封率和载药量为评价指标,采用单因素考察和正交试验法,优化SLB前体脂质体处方及制备工艺,筛选优冻干保护剂并考察SLB前体脂质体的形态、粒径分布、包封率及稳定性.结果 SLB前体脂质体的优处方及制备工艺为药脂比1∶12,磷脂胆固醇比4∶1,水合介质pH值为7.4,制备温度为45℃;优冻干保护剂为甘露醇;所形成的前体脂质体外观饱满、致密,复水水合后粒径为(251.40±2.14) nm,Zeta电位值为(-30.80±0.89)mV,包封率为(88.92±5.86)％,贮存期间(30 d)稳定性较好.结论 制备的SLB前体脂质体工艺简单、包封率高、稳定性好,值得进一步研究.
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染料木素-维生素E琥珀酸酯-聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯纳米胶束的制备研究
目的 制备染料木素(genistein,GEN)-维生素E琥珀酸酯(VES)-聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(TPGS)纳米胶束,以改善染料木素口服生物利用度.方法 薄膜分散法制备GEN-VES-TPGS纳米胶束,以胶束平均粒径、包封率、载药量为评价指标,单因素实验优化处方及工艺,包括TPGS、VES、GEN的用量、水化体积、水化温度、水化时间;对优选处方工艺的胶束形态、体外释放度及大鼠体内药动学进行了考察.结果 优化得到处方为TPGS 200 mg、VES 30 mg、GEN 6 mg,水化体积15 mL、水化温度50℃、水化时间3h.所制备GEN-VES-TPGS纳米胶束澄明度好,平均粒径为(43.50±1.65) nm,包封率为(98.99±0.69)％,载药量为(2.57±0.04)％;胶束呈球形,可见明显的囊泡结构,GEN原料药和纳米胶束在体外均呈现缓释特征;大鼠ig给药药动学结果显示,所构建的GEN纳米胶束生物利用度为GEN原料药的162.96％.结论 所制备的GEN-VES-TPGS纳米胶束粒径小,稳定性好,显著地提高了GEN口服生物利用度.
