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1O-羟基喜树碱膀胱灌注预防肿瘤复发46例报告
目的:用10-羟基喜树碱作膀胱灌注治疗预防膀胱肿瘤术后复发.方法:经46例随访观察6个月-8年,平均2.5年,经102次膀胱镜复查,复发率为4.3%.结果:10-羟基喜树碱分子量大,不被膀胱粘膜所吸收,无骨髓抑制现象及其它全身性的毒副作用,可以长期灌注治疗.结论:此方法费用可承受,可延长患者的无瘤期及减少复发.对单发性、浅表性及低级别肿瘤疗效满意.
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膀胱灌注10-羟基喜树碱预防膀胱肿瘤术后复发(附90例报告)
目的:探讨膀胱灌注10-羟基喜树碱(10-HCPT)预防膀胱肿瘤复发的临床疗效.方法:选择膀胱部分切除术经尿道膀胱肿瘤电切术后患者90例行10-HCPT 20 mg加生理盐水40 ml膀胱灌注治疗.结果:84例患者有获随访,随访时间为1年6个月～4年4个月,平均36.2个月,复发8例,复发率9.5%(8/84).结论:10-HCPT灌注预防膀胱肿瘤术后复发疗效可靠,毒副作用少而轻.
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聚酰胺分离纯化喜树果中10-羟基喜树碱和喜果苷的研究
目的:研究聚酰胺分离纯化10-羟基喜树碱和喜果苷的工艺条件与参数.方法:采用HPLC进行定量分析,考察了聚酰胺对10-羟基喜树碱和喜果苷静态和动态吸附性能,确定佳的工艺条件.结果:优化的工艺条件为:药液中10-羟基喜树碱和喜果苷的质量浓度分别为0.189,0.334 g·L-1,上样液pH 6,上样流速1.0 mL·min-1,上样量3 BV,洗脱剂60%乙醇溶液,洗脱流速1.0 mL·min-1,洗脱剂用量5 BV.经聚酰胺分离纯化后10-羟基喜树碱和喜果苷的质量分数分别为17.52%,32.87%,收率分别为66.05%,75.86%.结论:聚酰胺对10-羟基喜树碱和喜果苷吸附能力强,解吸容易,分离效率果较好,此工艺为大规模产业化提供了依据.
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脂/水分配预测10-羟基喜树碱在大鼠小肠中的吸收
目的:探讨脂质体/水(脂/水)相中的分配,预测10-羟基喜树碱(HCPT)在大鼠小肠中吸收的可行性.方法:采取在体小肠吸收模型,研究不同pH条件下HCPT在大鼠小肠中的吸收;采取平衡透析法检测不同pH条件下药物在脂质体/水相中分配系数;探讨HCPT在脂质体/水相中分配与药物的在体吸收的相关性.结果:HCPT在脂质体/水相中的分配及在体小肠吸收随外界环境pH的不同而改变,两者相关性良好.结论:用脂质体/水相中的分配可以预测HCPT在大鼠小肠中的吸收.
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10-羟基喜树碱的提取方法及工艺优化研究
10-羟基喜树碱是从我国特有植物喜树(Camptotheca acuminala Decne)中分离得到的20多个单体中抗肿瘤作用强的生物碱,它不仅是临床效果较好的抗肿瘤药物,而且还是制备其他喜树碱类衍生物药品的重要中间体.由于喜树中10-羟基喜树碱含量甚微,其制备方法的研究已成为当前热点,其中利用现代生物工程技术的方法尤为引人注目.
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超声辐照载10-HCPT微泡在小鼠H22肝癌移植瘤的定位释放研究
目的 制备载10-HCPT脂质超声微泡(HLM),结合超声定位破坏微泡的方法实现10-HCPT在H22移植瘤的定位释放.方法 用机械振荡法制备HLM.用荧光显微镜观察荧光标记的HLM在肿瘤中的分布情况.将荷瘤小鼠分为5组:超声+10-HCPT注射液组、超声+空白脂质微泡+10-HCPT注射液组、单独HLM组、超声+HLM组及生理盐水对照组.于处理1 h后处死小鼠剥取肿瘤及心、肝、脾、肺、肾,测定各组织内药物浓度.结果 病理切片见荧光素在肿瘤的分布超声+HLM组明显多于单独HLM组.药物浓度检测显示:1 h后肿瘤内10-HCPT浓度高的是超声+HLM组,其他组织中10-HCPT浓度使用HLM的两组显著高于使用10-HCPT注射液的两组(P<0.05).结论 局部超声辐照破坏HLM的方法能定位释放10-HCPT,提高移植瘤局部的10-HCPT含量,同时脂质微泡作为10-HCPT的载体能延长其体内循环时间.
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载10-羟基喜树碱脂质超声微泡在小鼠体内的药代动力学研究
目的 制备载10-羟基喜树碱(HCPT)脂质超声微泡,检测其形态、粒径、电位,并探讨其在小鼠体内的药代动力学特征及在超声辐照下药物在小鼠肝脏的定位释放情况.方法 用机械振荡法制备载HCPT脂质超声微泡,在光学显微镜下观察其外观和分布情况,以马尔文激光粒径测量仪测量其粒径大小和Zeta电位;测定HCPT注射液、载HCPT脂质超声微泡(HLM)在不同时间点小鼠血浆中的药物浓度,数据用3P97药动学程序处理,得到各主要药代动力学参数;将实验小鼠分为HLM组、HLM辐照组、HCPT注射液组、HCPT注射液辐照组4组,分别注射HLM及HCPT注射液后,用一定声强的超声经体表定点辐照,用HPLC-荧光法测定小鼠肝脏中的HCPT含量.结果 光镜下观察载HCPT脂质超声微泡呈球形,粒径范围为(1.1±0.2)μm,平均粒径1.1 μm ,Zeta电位为-(3.9±0.8)mV;HLM及HCPT注射液的药-时曲线符合二室模型,HLM在多数取样时间点的血药浓度较HCPT注射液高,HLM在血浆中的消除半衰期(6.70 h)较HCPT注射液(1.12 h)明显提高,延长了药物在血浆中的滞留时间,同时提高了HCPT的生物利用度,其AUC(药-时曲线下面积)为HCPT注射液的5.5倍;HLM辐照组小鼠肝组织中的HCPT含量明显高于其余各组.结论 载HCPT脂质超声微泡粒径分布均一,可延长HCPT在体内的循环时间,在一定声强的超声定位辐照下能明显提高靶组织内的药物浓度.
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载10-羟基喜树碱的叶酸受体靶向相变超声造影剂的制备及一般特性
目的 制备一种载10-羟基喜树碱(10-HCPT)的叶酸受体靶向相变纳米粒超声造影剂(FR-HCPT-PNPCA),评价其载药及在体外的相变能力、对肿瘤细胞的靶向能力等一般特性.方法 通过双步乳化法制备以脂质为壳膜材料、液态氟碳为内核,且包裹抗癌药物10-HCPT的纳米粒,采用高效液相色谱研究其药物包封率和载药量,在体外通过加热法研究其相变产生微泡的能力,并在肝癌细胞株7721细胞上研究其体外寻靶能力.结果 成功制备出载10-HCPT的靶向相变纳米粒FR-HCPT-PNPCA,其药物包封率为70.42％,载药量为20.05％.当加热至70℃时,显微镜下可以观察到明显的相变并产生微气泡,且大量纳米粒可特异性地黏附于肝癌细胞周围.结论 FR-HCPT-PNPCA载药率高,性质稳定,靶向肿瘤能力强,有望成为一种集肿瘤诊治于一体的多功能超声分子探针,具有良好的应用前景.
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羟基喜树碱抗高转移性人肺癌细胞增殖和侵袭的研究
研究10-羟基喜树碱抗人肺癌细胞增殖和侵袭的作用,并探讨其抗侵袭作用的机理.方法:10-羟基喜树碱作用于克隆化高转移人肺癌细胞(PGCL3),用细胞增殖抑制试验、软琼脂集落形成试验、对重建基底膜的侵袭试验、趋化运动试验、对层粘连蛋白的粘附试验以及组织蛋白酶B活性测定观察细胞增殖和侵袭能力的变化.结果:10-羟基喜树碱可降低PGCL3细胞增殖能力并呈剂量依赖性,IC50为0.17μmol/L;0.25μnol/L和0.5μmol/L10-羟基喜树碱能抑制PGCL3细胞的侵袭能力(P＜0.01)且有剂量依赖性.抗侵袭作用机理的分析结果显示上述浓度的药物对细胞的运动、粘附及组织蛋白酶B分泌均有明显的抑制作用(P＜0.01);软琼脂集落形成率也显著降低.结论:10-羟基喜树碱有抗PGCL3人肺癌细胞增殖和侵袭作用.其抗侵袭机理是通过对侵袭各个基本环节的抑制实现的.
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载10-羟基喜树碱脂质超声微泡的处方制备及一般特性研究
目的 研究载10-羟基喜树碱(HCPT)脂质超声微泡的处方制备工艺,筛选出佳处方制备载药微泡,研究微泡的一般特性及显影效果,并检测微泡的药物包封率和载药量.方法 以机械振荡法制备载HCPT脂质超声微泡;采用正交试验优选处方;采用紫外分光光度法和反相高效液相色谱法测定微泡的包封率和载药量;在光学显微镜下计数并观察微泡的外观和分布情况;以马尔文激光粒径测量仪测量微泡粒径大小和Zeta电位;观察并比较微泡经60Co射线灭菌前后其外观、形态、平均粒径和包封率的改变;并观察微泡在兔肝脏的增强显影效果.结果 以佳处方制备的载10-羟基喜树碱(2 mg)微泡的药物包封率为86.70%,载药量为21.70%;浓度为(3.07±0.58)×109/ml,粒径范围为(1.10±0.20)μm,平均粒径为1.10 μm;Zeta电位为-(3.90±0.80)mV;超声定向辐照微泡后,药物吸光度值明显增加;经60Co射线灭菌后观察微泡形态、平均粒径及包封率无明显变化;静脉注射此载药微泡后,兔肝脏超声显影持续增强.结论 采用机械振荡法制备的载HCPT脂质微泡,包封率和载药量较高,粒径分布均匀,体内显影效果好,有望实现实时监控下的体内定点靶向给药,为进一步研究奠定了基础.
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载10-羟基喜树碱靶向脂质微泡的制备及体外寻靶能力实验研究
目的 制备携人肝癌单抗Hab18载10-羟基喜树碱的脂质微泡,并观察其体外寻靶能力.方法 制备生物素化抗人肝癌Hab18单克隆抗体,检测其生物素化程度;用机械振荡法制备载药脂质微泡,以生物素-亲和素桥连方式构建携人肝癌单抗Hab18载10-羟基喜树碱的脂质超声微泡,检测其一般特性、包封率和载药量,以免疫荧光法检测微泡与抗体的连接情况,在光镜下观察靶向载药微泡的寻靶能力,并与载药非靶向微泡进行比较.结果 每个单抗分子平均可与13个生物素分子结合.载药靶向脂质超声微泡分布均匀,平均粒径为1.52 μm,包封率为76.32%,载药量为21.81%.免疫荧光法显示微泡表面可见明亮的红色环状荧光,体外寻靶实验显示该载药靶向微泡可与人肝癌7721细胞牢固结合.结论 携人肝癌单抗Hab18载10-羟基喜树碱的脂质超声载药靶向微泡可成功制备,其包封率和载药量较高,具有较强的体外寻靶能力.
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载10-羟基喜树碱液态氟碳纳米粒制备及其表征、体外增强超声显像效果观察
目的 研制一种包裹液态氟碳(PFP)的新型载药纳米级超声造影剂,考察其基本特性并观察其体外增强超声显像效果.方法 采用旋转蒸发和探头超声法制备载10-羟基喜树碱(10-HCPT)的液态氟碳(PFP)纳米粒,在光学显微镜和透射电镜下观察纳米粒形态,采用马尔文仪测量纳米粒粒径和电荷.采用紫外分光光度计测定纳米粒包封率,并应用低强度聚焦超声(LIFU)辐照载药液态氟碳纳米粒溶液,观察纳米粒相变情况及其增强超声显像效果.结果 制备的载药脂质纳米粒外观为乳白色混悬液,在油镜及透射电镜下观察,载药纳米粒形态规则,分布均一,平均粒径约(500.82±25.97)nm,表面平均电位为(-47.77±3.09)mV;在体外经LIFU辐照后,可见纳米粒发生液气相变形成微泡,在基波模式和谐波模式下,均可显著增强超声显影.结论成功研制了包裹液态氟碳的载药脂质纳米粒,可望成为一种新型的多功能超声造影剂.
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10-羟基喜树碱腔内注射治疗恶性胸腹水
目的观察10-羟基喜树碱腔内注射治疗恶性胸(腹)水的疗效.方法腔内灌注10-羟基喜树碱治疗27例恶性胸(腹)腔积液患者.结果 CR 9例,PR 13例,NR 5例.有效率81.5%(22/27).此局部治疗耐受性好,无明显毒副反应.结论与其它胸(腹)水治疗方法比较,该方法具有疗效高、毒副反应低的特点.
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Bcl-2 siRNA联合10-羟基喜树碱治疗小鼠H22肝癌移植瘤的效果
目的 探讨Bcl-2 siRNA和10-羟基喜树碱(HCPT)联合对小鼠H22肝癌移植瘤的治疗作用.方法 设计并合成针对Bcl-2 mRNA序列的siRNA,将Bcl-2 siRNA转染入小鼠H22肝癌移植瘤内并联合HCPT治疗,观察肿瘤体积和小鼠体重的变化以及小鼠的生存情况.对肿瘤组织进行石蜡切片,采用HE染色观察移植瘤组织的形态变化.采用逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)检测移植瘤组织中Bcl-2 mRNA的表达.采用流式细胞术检测移植瘤组织中H.细胞的细胞周期和凋亡变化.结果 用药21 d后,siRNA干扰联合HCPT治疗组H22荷瘤小鼠的肿瘤体积为(571.47±67.31)mm3,明显小于HCPT治疗组[(880.47±107.31) mm3,P ＜0.05]、siRNA干扰组[(1119.55±158.60) mm3,P＜0.01]和生理盐水组[(1357.64±197.92)mm3,P＜0.01].siRNA干扰联合HCPT治疗组小鼠的生存时间为26 d,明显长于HCPT治疗组(14 d,P＜0.05)、siRNA干扰组(21 d,P＜0.05)和生理盐水组(12 d,P＜0.05).siRNA干扰联合HCPT治疗组移植瘤组织中H22细胞坏死明显,Bcl-2 mRNA表达下调,S期细胞比例减少,凋亡率升高.结论 与单一治疗组比较,Bcl-2 siRNA与HCPT联合对小鼠H22肝癌移植瘤的生长有明显的抑制作用,并可延长小鼠的生存时间.
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液态复合物载药法制备10-羟基喜树碱白蛋白纳米粒及其初步体内外评价
目的：采用液态药物复合物载药法制备10-羟基喜树碱人血白蛋白纳米颗粒（HCPT-HSA-NP），并对其进行体内外评价。方法以低相对分子质量聚乙二醇和10-羟基喜树碱液态药物复合物（l-PEG-HCPT）为基础制备纳米颗粒。对其理化性质进行表征，包括测定纳米粒的包封率、溶液物理稳定性、体外释放以及形态学考察和X线粉末衍射等，并初步考察注射液和该制剂（8 mg/kg）在肿瘤动物模型中的药效学情况。结果制备的载药纳米粒理化参数符合纳米药物基本要求。包封率＞99%，溶液稳定性良好；体外释放时间可达100 h。 HCPT-HSA-NP组抑瘤率显著高于HCPT注射液组（P＜0.01）。结论 l-PEG-HCPT液态药物载药法可用于HCPT-HSA-NP的制备。
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10-羟基喜树碱对类风湿关节炎基质金属蛋白酶-3的影响
目的 研究10-羟基喜树碱(10-Hcdroxycamptotbecine,10-HCPT)对类风湿关节炎滑膜成纤维细胞(Rheumatoid Arthritis synovial fibroblasts,RASF)基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase-3,MMP3)mRNA表达的影响.方法 选取北京大学人民医院2016年8月-2017年1月行全膝关节置换术或关节镜滑膜切除术的类风湿关节炎患者的关节滑膜组织,体外分离培养RASF,用不同浓度的10-HCPT及MTX(1.0、10.0μg/mL)处理RASF,分别为10-HCPT、MTX低、高浓度组,不加药物的细胞作为对照组,培养24 h后,提取细胞RNA,采用荧光定量PCR方法(RT-PCR)检测MMP3-mRNA表达.结果 与对照组比较,10-HCPT及MTX高浓度组MMP 3 mRNA表达降低(P＜0.01).对比10-HCPT低浓度组,10-HCPT和MTX高浓度MMP 3 mRNA表达同时降低(P＜0.01).10-HCPT及MTX同浓度组间比较,差异无统计学意义(P＞0.05).结论 10-HCPT可抑制RASF MMP-3 mRNA表达.
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10-羟基喜树碱衍生物的合成及体外抑制肿瘤活性
目的寻找高效低毒的喜树碱类抗肿瘤新药.方法合成7个喜树碱衍生物(3～9),经1HNMR,IR,MS分析确证了所合成化合物的结构,经MTT法筛选了对宫颈癌Hela、肝癌BEL-7402、胃癌7901和大肠癌CCL-187瘤株的体外抑制肿瘤活性.结果7个化合物分别对前三种瘤株有效,其中化合物4对前三种瘤株均有较好的体外抑制肿瘤细胞活性,尤其对宫颈癌Hela细胞的抑制活性大于10-羟基喜树碱.结论该类化合物的抗癌活性值得进一步研究.
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荧光分析法测定喜树果药材中的喜树碱
研究了喜树果药材、喜树碱和10-羟基喜树碱的三维荧光图谱和薄层荧光色谱,建立了测定喜树果药材中喜树碱含量的荧光分析方法.在三维荧光图谱中,喜树碱呈现3个荧光峰,激发波长λex分别为215、255和365 nm,发射波长λm均为430 nm; 10-羟基喜树碱呈现4个荧光峰,λex分别为220、265、325和375 nm,λem均为555 nm.喜树碱的荧光比10-羟基喜树碱的荧光强.三维荧光图谱对照和薄层荧光色谱分析表明,喜树果药材中的荧光成分主要是喜树碱,10-羟基喜树碱和其他共存组分对喜树碱的荧光基本无干扰.在pH 3.0～6.7条件下,喜树果提取液有稳定的强荧光.以甲醇为溶剂制备喜树果药材提取液,用水适当稀释后于365/430 nm (λex/λem)波长下测定喜树碱的含量.在0.00235 ～ 0.235 μg·mL-1内,荧光强度与喜树碱浓度之间呈线性关系,回归方程为IF=9+ 30 844 c,相关系数r=0.999(n=9).将本法用于喜树果样品中喜树碱含量的测定,结果为0.127％,加标回收率为102％.用薄层荧光扫描法验证了本法的可靠性.结果表明,本法可用于喜树果药材的质量检验.
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羟基喜树碱阳离子聚合物纳米粒的制备和体外性质评价
目的:合成直链聚乙烯亚胺(linear polyethyleneimine,LPEI)接枝单甲氧基聚乙二醇(methoxy polyethylene,mPEG)/聚己内酯(poly ε-Caprolactone,PCL)的双亲性阳离子聚合物(mPEG-LPEI-PCL)用于制备阳离子型10-羟基喜树碱纳米粒(10-hydroxycamptothecin nanoparticles,HCPT-NPs),并对其体外性质进行评价.方法:通过IR和1 H-NMR表征聚合物结构；采用改进的薄膜分散法制备HCPT-NPs,然后考察纳米制剂的粒径、电势、包封率、稳定性和形态,透析法研究HCPT-NPs的体外释放.结果:HCPT-NPs平均粒径为(155.6±9.6)nm,Zeta电位为(29.6±3.2)mV,包封率和载药量分别为(92.6±1.1)％和(4.49±0.02)％,释放速率随pH值升高而加快.结论:成功合成双亲性聚合物mPEG-LPEI-PCL,该聚合物能自组装形成核-壳结构纳米粒,4℃下稳定性良好.
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10-羟基喜树碱纳米混悬剂的制备、表征和药物动力学评价
10-羟基喜树碱(HCPT)是一种广谱抗癌药,然而由于其溶解性差、不稳定,限制了它的应用.本研究采用微沉淀法联合高压均质法制备羟基喜树碱纳米混悬剂(HCPT-NSP),也称为纳米晶体,显著提高了HCPT的载药量,药物包载率为(36.5士9.5)％,药物浓度达到(1.35士0.2) mg/mL,高于HCPT溶解度的1000倍以上.用动态光散射法(DLS)测定HCPT-NSP粒径为(129.8士13.9) nm.透射电镜(TEM)观察HCPT-NSP呈短杆状晶体.X射线粉末衍射(XRD)和差示扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)、微分热重分析(DTA)结果显示,HCPT在混悬剂中呈短杆状晶体状态.HCPT-NSP以10 mg/kg剂量静注后在体内分布符合三房室模型,与文献中HCPT注射液静脉给药后的药物动力学数据相比,HCPT-NSP的半衰期延长,预示HCPT-NSP是一种很有前景的给药体系.
