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胡椒碱和(R)-(+)-香茅醛对多药耐药乳腺癌细胞的耐药逆转作用
肿瘤治疗过程中多药耐药(MDR)的发生会降低化疗药物的疗效.转运体的高表达是引起肿瘤MDR的重要机制.P糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)作为ABC(ATP-binding cassette,ABC)转运体家族的一员,经常在耐药肿瘤细胞中高表达,引起MDR.为了克服P-gp引起的MDR,抗肿瘤药物可以与P-gp抑制剂同时给药.胡椒碱和(R)-(+)-香茅醛都是来源于日常饮食的P-gp抑制剂.在本研究中我们评价了胡椒碱和(R)-(+)-香茅醛在多药耐药乳腺癌细胞系MCF-7/DOX细胞中的耐药逆转作用.经过72小时的孵育后,细胞毒性研究结果表明胡椒碱和(R)-(+)-香茅醛均能降低MCF-7/DOX细胞的耐药性.此外,胡椒碱可以浓度依赖性地下调MDR1基因的mRNA水平,而(R)-(+)-香茅醛对MDR1基因的mRNA水平没有影响.因此,胡椒碱和(R)-(+)-香茅醛可以浓度依赖性地逆转MCF-7/DOX细胞的MDR,胡椒碱的耐药逆转作用与下调MDR1基因的mRNA水平相关.
关键词： MDR1 胡椒碱 (R)-(+)-香茅醛 MCF-7/DOX P糖蛋白 -
姜黄素通过调控组蛋白乙酰化修饰上调乳腺癌MCF-7和MCF-7/DOX细胞中MDR1表达
目的:从组蛋白乙酰化修饰角度探讨姜黄素上调乳腺癌MCF-7和MCF-7/DOX细胞中多药耐药基因1(multidrug resistance protein 1,MDRl)表达水平的作用机制.方法:CCK-8(Cell Counting Kit-8)法观察姜黄素对MCF-7和MCF-7/DOX细胞生长增殖以及多柔比星敏感性的影响;Real-time PCR和Western blot方法检测姜黄素处理前后两种细胞中MDRl mRNA和蛋白质表达水平的变化;染色质免疫共沉淀技术(chromatin immunoprecipitation assay,CHIP)检测姜黄素对两种细胞中MDR1启动子区相关组蛋白H3、H4乙酰化水平的影响.结果:不同浓度姜黄素处理72 h对MCF-7和MCF-7/DOX细胞的生长增殖有显著抑制作用,其IC50值分别为22.03 μmol/L和27.46μmol/L;10 μmol/L姜黄素处理72 h可显著提高两种细胞多柔比星敏感性,多柔比星IC50值分别下降了57.14％和54.52％ (P ＜0.05);姜黄素处理MCF-7和MCF-7/DOX细胞后,MDR1在mRNA水平分别上调(32.90±0.96)和(5.70±0.55)倍(P＜0.05),在蛋白质水平分别上调(2.26±0.18)与(2.90±0.21)倍(P＜0.05);CHIP结果显示姜黄素对两种细胞中MDR1启动子区相关组蛋白H3、H4的乙酰化水平均有显著上调作用.结论:姜黄素在增强MCF-7和MCF-7/DOX细胞多柔比星敏感性的同时,可通过调控MDR1启动子区相关组蛋白H3、H4的乙酰化水平而上调MDR1的表达.
