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维甲酸及其衍生物对卵巢癌作用的研究进展
卵巢癌是妇科常见恶性肿瘤,发病率和死亡率较高,5年存活率低.维甲酸是维生素A代谢及化学合成衍生物,具有多种同分异构体,在体内维甲酸可以通过其结合蛋白和受体调节其分布、代谢和发挥生物学活性.维甲酸衍生物是在全反式维甲酸分子结构的基础上衍生而来的一类促凋亡化合物,较维甲酸具有更低的细胞毒作用和更强的抗肿瘤作用.维甲酸及其衍生物可以通过受体依赖和抑制转录活性因子活性蛋白-1等途径抑制细胞增殖、调控凋亡、诱导分化和抑制血管生成发挥抗肿瘤作用.
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ATPR对ECA-109、PANC-1、HeLa细胞增殖及分化的影响
背景与目的 由于全反式维甲酸(all-trans retinoic acid,ATRA)治疗急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia,APL)存在一些不良反应,使得其进一步的临床应用受到了限制.目前,寻找具有更好疗效的维甲酸衍生物已成为研究热点.该研究旨在观察新型维甲酸衍生物4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯(4-amino-2-trifluoromethyl-phenyl retinate,ATPR)对食管癌细胞株ECA-109、胰腺癌细胞株PANC-1、宫颈癌细胞株HeLa生长和分化的影响.方法 采用MTT法检测细胞的生长抑制率;流式细胞仪测定细胞周期的变化;酶联免疫吸符实验(ELISA)检测食管癌细胞分化指标鳞状上皮癌相关抗原SCC-Ag活性、胰腺癌细胞标志物CA199和宫颈癌细胞标志物CA125水平.结果 ATPR能够抑制肿瘤细胞增殖;并使G0/G1期细胞表达量增加,S期细胞表达量减少,细胞阻滞在G0/G1期;ECA-109中SCC-Ag活性下降,PANC-1中CA199和HeLa中CA125水平下降.结论 ATPR对上述3种实体瘤细胞株具有不同程度的诱导分化作用.
关键词： 4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯 维甲酸衍生物 细胞增殖 细胞分化 -
新型维甲酸衍生物诱导NB4细胞分化的初步研究
目的:本研究探讨10种新型维甲酸衍生物对白血病细胞株NB4的抑制增殖和诱导分化活性.方法:维甲酸类衍生物作用于NB4细胞后,通过MTT法检测细胞的增殖.瑞氏染色法在倒置相差显微镜下观察加药处理前后细胞形态学变化.NBT还原实验法分析细胞的分化指标.FCM检测分析细胞周期和细胞表面分化抗原变化.结果:维甲酸衍生物作用3 d后,抑制细胞增殖作用呈剂量依赖效应.10种维甲酸衍生物(10-5mol/L)的诱导分化活性表现在油镜下观察NB4细胞向粒系分化成熟的改变,NBT阳性细胞率增加,细胞表面分化抗原CD11b表达量增加,CD13表达则减少.通过对细胞周期的分析,发现G0/G1期细胞表达量增加,呈G1期阻滞.结论:维甲酸衍生物2a-03,4a-02和5a-02显示有较强的诱导NB4细胞分化的活性.
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4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯通过PTEN/PI3K/Akt抑制YAC-1细胞增殖和诱导其分化
目的 研究新型维甲酸衍生物4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯(4-amino-2-trifluoromethyl-phenyl retinate,ATPR) 对鼠淋巴瘤YAC-1细胞增殖和分化的作用及其可能机制.方法 不同浓度的ATPR作用鼠淋巴瘤YAC-1细胞后,MTT检测细胞生长抑制率;LDH法检测细胞毒性;瑞氏-吉姆萨染色法检测细胞形态;NBT检测细胞分化阳性率;RT-PCR和Western blot法检测维甲酸受体mRNA和蛋白表达变化;Western blot法检测PTEN/PI3K/Akt和cyclinD的蛋白表达.结果 ATPR(10-5、10-6、10-7、10-8、10-9 mol·L-1)用药后72 h明显抑制YAC-1细胞增殖,其抑制作用随浓度和时间增加而逐渐增强;随着药物浓度升高,ATPR对YAC-1细胞毒性增强; ATPR(10-5 ~10-9 mol·L-1)作用72 h后可诱导YAC-1细胞形态呈现高分化趋势,且NBT阳性率升高;ATPR(10-5 mol·L-1)体外用药72 h可诱导RARα的mRNA和蛋白表达升高,但RARβ和RARγ表达无明显变化;而且可诱导PTEN表达升高并下调p-Akt和cyclinD的蛋白表达.结论 ATPR 可明显抑制YAC-1细胞增殖并诱导其分化,其机制可能是与RARα结合后参与调节PTEN/PI3K/Akt信号通路,从而抑制cyclinD的过表达.
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4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯对MCF-7细胞增殖和分化的影响及其机制研究
目的 研究4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯(4-amino-2-trifluoromethyl-phenyl retinate,ATPR) 对人乳腺癌MCF-7细胞增殖和分化的作用及其可能机制.方法 不同浓度的ATPR作用MCF-7细胞后,绘制细胞生长曲线,分析细胞增殖情况;瑞氏-吉姆萨染色法观察细胞形态学改变;酶联免疫法(ELISA法)检测粘蛋白 (mucin 1,MUC-1) 活性;RT-PCR法检测维甲酸受体(RARα、RARβ、RARγ)、维甲酸受体诱导基因1 (RRIG1)、雌激素受体(ERα、ERβ) mRNA的表达;Western blot法检测RARα、RARβ、RARγ蛋白的表达.结果 ATPR明显抑制MCF-7细胞增殖,且随浓度和时间增加而逐渐增强;镜下观察ATPR作用72 h后MCF-7细胞形态趋向正常细胞分化;ELISA结果显示ATPR明显降低MCF-7细胞培养上清MUC-1浓度(P<0.05);ATPR作用MCF-7细胞72 h后,RARβ、RRIG1、ERβ表达增强(P<0.05),RARγ表达下调(P<0.05),RARα和ERα表达则无明显变化.结论 ATPR可明显抑制MCF-7细胞增殖并诱导其分化程度增高,其机制可能与调节维甲酸受体和雌激素受体平衡,并上调RRIG1表达有关.
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4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯自微乳胶囊的研制
目的 制备4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯固体自乳化制剂,以解决该药水溶性差的问题,提高药物胃中溶出度和口服生物利用度.方法 通过伪三元相图法考察不同乳化剂、助乳化剂和油相形成微乳的能力和区域,制备自微乳.然后采用mixture design方法进行处方优化,并对其乳化后粒径、制剂综合评分和载药量进行考察.结果 制备出的佳处方(含HS15 70%,PEG400 10%,油酸乙酯20%)自乳化后粒径在30 nm左右,体外溶出10 min即可溶出80%以上.结论 该处方制备出的ATPR固体自微乳可用于提高其溶出速度.
