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坦西莫司研究进展
坦西莫司是用于治疗晚期肾细胞癌(RC C)的首个哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTO R)抑制剂.治疗晚期RCC 的Ⅱ/ Ⅲ期临床研究显示,坦西莫司对RCC 有显著疗效.具有较高的开发价值.本文就坦西莫司的研究取得的主要进展进行了综述,为原料合成、制剂开发及质量研究等提供有价值的参考.
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坦西莫司的合成工艺优化
本研究对坦西莫司的合成工艺进行改进.以西罗莫司(2)为原料,采用“一锅法”先用三甲基氯硅烷保护西罗莫司31-和42-位的羟基,再经选择性水解得西罗莫司31-O-三甲基硅烷基醚(4).通过TLC严密监测反应进程,避免了过度水解的发生;同时增加对化合物4的分离纯化操作,进一步将2的残留降至0.15％以下,避免其参与后续反应影响终产物品质.化合物4与2,4,6-三氯苯甲酰基2,2,5-三甲基-1,3-二氧六环-5-酸酐反应得2,2,5-三甲基-1,3-二氧六环-5-羧酸西罗莫司31-O-三甲基硅烷基醚-42-酯(5).5再经水解脱保护得目标化合物.本步反应中,5直接在2 mol/L硫酸的作用下,一步水解掉2个保护基团,减少反应步骤的同时,收率也提高至94％.改进后的工艺终产物纯度由98％提高至99％,总收率由60％提高至84.3％(以2计).本工艺已经公斤级中试生产验证,工艺参数及收率稳定.
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坦西莫司脂质体冻干剂的制备及大鼠药代动力学
制备坦西莫司脂质体冻干剂,优化其处方及工艺,并进行大鼠药代动力学研究.用薄膜分散法制备坦西莫司脂质体,采用冷冻干燥法制备脂质体冻干剂,单因素实验考察佳处方为:磷脂浓度24 mg/mL,药物与磷脂质量比1∶40,磷脂与胆固醇质量比10∶1,冻干保护剂蔗糖与磷脂的质量比2∶1.复溶后粒径(100.8±6.74) nm,包封率(95.24 ±3.58)％.透析法研究脂质体的体外释放行为,37℃下,在pH7.4的磷酸盐缓冲液中24h释放不到30％.用高效液相色谱法研究佳处方脂质体的大鼠药代动力学,其高血药浓度为市售制剂Torisel(R)的3.06倍,生物利用度为Torisel(R)的2.49倍.实验结果显示,经过处方工艺优化后的坦西莫司脂质体冻干剂包封率较高,具有缓释效果,可以显著提高坦西莫司在大鼠体内的生物利用度.
