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添加份暴露法和毒理学关注阈值法联合应用于食品用香料的风险评估
在我国,食品用香料是作为食品添加剂的一类进行管理的,国家标准《GB 2760-2011食品安全国家标准——食品添加剂使用标准》对食品用香料、香精的使用原则进行了规定,列出了允许使用的食品用天然(合成)香料名单,但有关食品用香料的安全性评价方面没有做出解释和说明;其他和食品用香料有关的标准即《GB 29938-2013食品安全国家标准——食品用香料通则》、《GB 15193.1-2014食品安全国家标准——食品安全性毒理学评价程序》和《食品安全国家标准—GB 15193.18-2015健康指导值》也没有涉及到食品用香料的安全性评估问题[1].
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利用Toxtree平台预测中草药重要成分的毒理学关注阈值
目的 通过对中草药重要成分进行毒理学关注阈值(Threshold of toxicological concern,TTC)预测,以建立针对中草药成分毒性筛选和危险评定方法.方法 利用本研究已建立的中草药重要成分的QSAR预测毒性数据库,Toxtree平台中的Cramer决策树,扩展的Cramer决策树和Krose TTC决策树3个软件预测中草药重要成分的TTC.结果 本研究无法获得暴露数据,只能得到中草药重要成分的TTC值,因此简化了Krose TTC决策树.对984个中草药重要成分进行TTC预测,发现共有255个中草药成分具有遗传毒性结构预警,预测的TTC为每人0.15 μg/day;共有729个中草药成分无遗传毒性结构预警,预测的TTC分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三类,每类分别有141、9、579个,对应的TTC分别为每人1 800、540和90 μg/day.对具有代表性的黄酮类化合物的无遗传毒性的Ⅲ类各化学物进行列表分析.结论 TTC方法可对暴露量低或者缺乏毒性资料的中草药重要成分进行毒性预测,为危险评定提供有价值的初步信息,并可评价进一步试验的优先性.
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毒理学关注阈值方法的建立及其在食品接触材料评估中的应用
目的 以邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(DEHP)为模式化学物,建立可用于食品接触材料的毒理学关注阈值(TTC)风险评估方法.方法 建立基于Cramer结构分类的TTC决策树方法；利用Cramer结构分类流程和Toxtree软件对DEHP进行Cramer结构分类；利用2002年中国居民营养与健康状况调查数据和部分食物中DEHP的监测数据,估计我国不同年龄组人群通过饮料、植物油、发酵乳、方便面、果冻、果酱的DEHP暴露量,并按照TTC决策树方法对DEHP进行风险评估；同时,采用传统的风险评估方法进行验证.结果 DEHP属于Cramer Ⅰ类结构,其对应的TTC阈值为30μg/kg BW.我国居民的DEHP大暴露量为4.06 μg/kg BW,4个年龄组的大暴露量为11.10 μg/kg BW,分别占DEHP TTC阈值的13.5％和37.0％.按照DEHP的健康指导值——每日耐受摄入量(TDI)(50 μg/kg BW)计算,全人群和4个年龄组的大暴露量分别占TDI的8.1％和22.2％,两种方法的风险评估结果基本一致.结论 TTC决策树方法是一种有效的风险评估工具,可用于食品接触材料的优先筛选和初步评估.我国居民膳食DEHP的健康风险较低,不需要引起健康关注.
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食品接触材料中非有意添加物的安全评估
食品接触材料所迁移出的非有意添加物(non intentionally added substance,NIAS)作为影响食品安全的重要因素而日益受到关注.由于这些NIAS来源复杂且相当数量是未知,给食品接触材料的安全评估和监管带来很大的挑战.基于毒理学关注阈值(threshold of toxicological concern,TTC)方法,结合Cramer决策树方法、化学和生物分析技术的使用,可建立一个针对食品接触材料中NIAS的快速筛查和安全评价模型,对缺乏完整毒理学数据且暴露量较低的化学物质进行风险评估.选择Cramer Ⅲ所对应的1.5 μg/kg BW作为NIAS通用安全暴露阈值,通过分步评估手段,可以得出所迁移未知物质是否需要予以安全关注,重点对食品接触材料迁移高于该TTC的物质进行进一步的确证和风险评估,实现对食品接触材料中高关注物的安全评价从基于检测限模式向TTC安全阈值模式的转变,从而避免不必要的动物试验,节约大量人力、物力和时间,有利于加快食品接触材料中低暴露量化学物质的风险评估和提升产品安全管理效能.
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基于毒理学关注阈值方法的邻苯二甲酸二甲酯和邻苯二甲酸二乙酯的风险评估
目的 运用毒理学关注阈值(TTC)方法对邻苯二甲酸二甲酯(DMP)和邻苯二甲酸二乙酯(DEP)两种邻苯二甲酸酯类物质进行风险评估.方法 利用TTC决策树方法和Toxtree软件对DMP和DEP进行Cramer结构分类;利用2002年中国居民营养与健康状况调查数据和24类主要食物中DMP和DEP的含量数据,估计中国不同年龄组人群DMP和DEP的膳食暴露量,并按照TTC决策树方法对其进行风险评估.结果 DMP和DEP属于CramerⅠ类结构,其对应的TTC阈值为30 μg/kg BW.中国居民的DMP和DEP大暴露量分别为2.43和1.72 μg/kgBW,占TTC阈值的8.10％和5.72％;划分成8个性别年龄组后的大暴露量分别为2.01和1.44lμg/kg BW,占TTC阈值的6.71％和4.79％.结论 中国居民膳食DMP和DEP的健康风险较低,不需要引起健康关注.
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毒理学关注阈值应用研究进展
毒理学关注阈值是一种科学实用的食品中化学物风险评估方法，也是风险管理中对各种化学物风险评估的优先性进行识别和筛选的有效工具。但由于这一方法是在缺少常规的毒性资料的前提下，试图通过化学物的结构对化学物进行风险特征描述，所以在其应用方面目前仍然存在不少争议。本文结合毒理关注阈值方法的原理、要素及在应用方面的新进展，就其在化学物风险评估中需要考虑的关键问题进行探讨和总结。
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毒理学关注阈值方法在农药活性成分转化产物慢性膳食风险评估中的应用
目的 以氨基甲酸酯类农药抗蚜威为模式化学物,建立可用于农药活性成分转化产物的慢性膳食暴露评估方法.方法 建立基于Cramer结构分类的毒理学关注阈值(TTC)决策树方法,利用Lazar软件对7种抗蚜威活性成分转化产物(R34836、R34885、R35140、R31805、R34865、R16210和R16192)的遗传毒性进行预测.利用2002年中国居民营养与健康状况调查数据和2011年全国污染物监测网中抗蚜威活性成分残留的监测数据,估计我国全人群以及不同年龄组人群抗蚜威活性成分转化产物的慢性膳食暴露,并按照TTC决策树方法对其进行风险评估.结果 在抗蚜威活性成分转化产物的慢性膳食暴露中,2～6岁年龄段的均值和高端(第97.5百分位数,P97.5)暴露量均高,7种转化产物即R34836、R34885、R35140、R31805、R34865、R16210和R16192的平均暴露量分别为0.0290、0.0207、0.0015、0.0320、0.0005、0.6918和0.1274 μg/kg,高端暴露量分别为0.0817、0.0581、0.0042、0.0900、0.0014、1.9459和0.3585 μg/kg.其中又以转化产物R16210的慢性暴露大,分别为0.6918、1.9459μg/kg,分别占TTC阈值的46.12％和129.73％.结论 TTC决策树方法是一种有效的风险评估工具,可用于农药活性成分转化产物的优先筛选和初步评估.
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ICH M7指导原则下DNA反应性/致突变性杂质的控制水平
药物中的DNA反应性杂质水平应按照M7指导原则中的策略进行控制.杂质的分类基础是已有的相关致突变性及致癌性数据,当特定化合物的数据缺乏时,则需借助于定性的结构活性关系(QSAR)信息来判断.毒理学关注阈值(TTC)的概念来自于FDA对食品中所含的微量化合物的控制策略,由致癌性已知的物质的半数致瘤率(TD50)暴露量线性外推至使肿瘤发生率增加1/106(早期临床研发阶段)及1/105(药物研发较后阶段)的杂质暴露水平,当DNA反应性杂质水平低于TTC时,由于杂质暴露导致肿瘤发生的额外风险是可以忽略不计的.本文对化学药物中常见杂质及食品中微量污染物中的警示结构进行了比较和分析,并基于对M7的理解对其暴露阈值提出了一些建议.
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毒理学关注阈值在药物与包装系统相容性研究及评价中的应用
毒理学关注阈值(threshold of toxicological concern,TTC)是化学物质风险评估的方法之一,该方法被定义为:针对所有化学物质的一个暴露水平,当低于该暴露水平时,无论是否获得化学特异性的毒性数据,在终身服用的情况下对人体健康都不会产生明显的危害.该评估方法与传统的毒理学构效关系方法不同.TTC法提出至今己半个世纪,初应用于食品包装的安全性评价,逐渐推广,并被药品监管部门所采纳.本文介绍了国内外药品监管机构对与药物结构相关的杂质与由包装容器引入的杂质在管理和评价方面的差异,分析了TTC概念在风险性评估中的引入原因及发展,以及在药物与包材相容性研究及评价中的应用和发展.
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顶空气相色谱法测定甲钴胺中的基因毒性杂质
目的 采用顶空气相色谱法测定甲钴胺中的基因毒性杂质.方法 采用CP-Sil 8 CB毛细管色谱柱(30 m×0.25 mm,0.5 μm),程序升温(起始温度40℃、维持6 min,以60℃·min-1升温至200℃、维持3 min),顶空瓶平衡温度70℃,平衡时间60 min.结果 回归方程为:Y=-7.813×10-4X +5.4×10-4(r =0.9996),平均回收率为101.8％,RSD=2.87％.结论 所用方法专属性强、准确、灵敏,可用于甲钴胺中基因毒性杂质的检测.
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基于杂质遗传毒性谈药物中5-羟甲基糠醛的质量控制
目的:对药物杂质5-羟甲基糠醛进行遗传毒性评价,并对其标准限度的合理性进行评价.方法:对中国药典2015年版收载5-羟甲基糠醛作为杂质的药物进行汇总分析,按照ICH M7指导原则的要求,采用基于专家知识规则的Derek和基于统计学的Sarah两类in silico评价系统,对5-羟甲基糠醛进行遗传毒性评价,并以葡萄糖和果糖作为母药对其进行分类.根据药物临床用量计算5-羟甲基糠醛的暴露量,并按照遗传毒性杂质相关指导原则的要求,对其标准限度进行评估.结果:5-羟甲基糠醛in silico遗传毒性预测结果为阳性,分类为2类.根据相关品种的临床用量计算的暴露量,5-羟甲基糠醛的标准限度远高于基于毒理学关注阈值的限度,存在安全隐患.结论:5-羟甲基糠醛为2类遗传毒性杂质,其标准限度应该进一步严格.
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左羟丙哌嗪和羟苯磺酸钙中2个1类杂质的遗传毒性(Q)SAR评价及质控限度评估
目的:对左羟丙哌嗪和羟苯磺酸钙的已知杂质进行遗传毒性评价,并对现行标准杂质限度的合理性进行评价.方法:按照ICH M7指导原则的要求,采用基于专家知识规则的Derek和基于统计学的Sarah两类(Q)SAR评价系统,对左羟丙哌嗪的3个杂质右羟丙哌嗪、苯基哌嗪、缩水甘油,羟苯磺酸钙及其杂质Ⅰ(氢醌)进行评价和分类.对于确定为遗传毒浊杂质的,根据药物临床用量计算杂质的暴露量,并按照遗传毒性杂质相关指导原则的要求,对其标准限度进行评估.结果:右羟丙哌嗪、苯基哌嗪预测结果为阴性,缩水甘油和氢醌预测结果为阳性,且分类为1类.缩水甘油的标准限度低于可接受安全剂量.氢醌的标准限度过高,存在安全隐患.结论:缩水甘油和氢醌为1类遗传毒性杂质,缩水甘油的标准限度合理,氢醌的标准限度应该进一步严格.
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危险度评价中的毒理学关注阈值原则
毒理学关注阈值(threshold of toxicological concern,TTC)原则作为一项新的危险度评价原则,已经相继被多个国际组织认可和采纳,并成功应用于评价食物中低水平暴露的化学物质和调味料等物质的毒理学安全性,并在其它领域也显示出潜在应用价值.本文就TTC原则的概念、与毒理学毒性终点之间关系、TTC决策树的应用以及在危险度评价中的作用作简要综述.
关键词： 毒理学关注阈值 未观察到有害作用的剂量 危险度评价
