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5-HT1A受体拮抗剂WAY-100635的合成
2-氨基吡啶和2-氯乙酰氯经酰胺化、与N'-(邻甲氧基苯基)哌嗪缩合、氢化铝锂还原得4-(邻甲氧基苯基)-1-[2-[(2-吡啶基)氨基]乙基]哌嗪,再与环己甲酰氯缩合得到5-HT1A受体拮抗剂WAY-100635,总收率35%.
关键词： WAY-100635 5-HT1A受体拮抗剂 合成 -
选择性5-HT1A受体拮抗剂WAY-100635增加6-羟多巴胺损毁大鼠杏仁基底外侧核的神经活动
本文采用玻璃微电极细胞外记录法,观察正常大鼠和6-羟多巴胺(6-hydroxydopamine,6-OHDA)损毁黑质致密部大鼠杏仁基底外侧核(basolateral nucleus,BL)神经元电活动的变化,以及体循环给予选择性5-HT1A受体拮抗剂WAY-100635对神经元电活动的影响.结果显示,正常大鼠BL投射神经元和中间神经元的放电频率分别足(O.39±0.04)Hz和(0.83±0.16)Hz,6-OHDA损毁大鼠BL投射神经元和中间神经元的放电频率分别足(0.32±0.04)Hz和(0.53±0.12)Hz,与正常大鼠相比无显著差异.在正常大鼠,所有投射神经元呈现爆发式放电;94%的中间神经元为爆发式放电,6%为不规则放电.在6.OHDA损毁大鼠,85%的投射神经元呈现爆发式放电,15%为不规则放电;86%的中间神经元为爆发式放电,14%为不规则放电,与正常大鼠相比无显著差别.静脉给予0.1 mg/kg体重的WAY-100635不改变正常大鼠和6-OHDA损毁人鼠BL投射神经元和中间神经元的放电频率.然而,0.5 mg/kg体重的WAY-100635却显著降低正常大鼠BL投射神经元的平均放电频率(P<0.01),明显增加6-OHDA损毁大鼠BL投射神经元的平均放电频率(P<0.004).高剂量WAY-100635不影响正常大鼠和6-OHDA损毁大鼠BL中间神经元的平均放电频率.结果表明,黑质多巴胺能损毁后内在和外在的传入调节BL神经元的活动,在正常大鼠和6-OHDA损毁大鼠5-HT1A 受体调节投射神经元的活动,并且在6-OHDA损毁大鼠WAY-100635诱发投射神经元平均放电频率增加.结果提示,5-HT1A 受体在帕金森病情感性症状的产生中起重要作用.
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帕金森病大鼠中缝背核5-羟色胺能神经元电活动的变化
本实验采用玻璃微电极细胞外记录法,观察了帕金森病(Parkinson's disease,PD)大鼠中缝背核(dorsal raphe nucleus,DRN)5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)能神经元电活动的变化.在大鼠右侧中脑黑质致密部内微量注射6-羟多巴胺(6-hydroxydopamine,6-OHDA)制作PD模型.结果显示,对照组和PD组大鼠DRN中5-HT能神经元的放电频率分别是(1.76±0.11)spikes/s(n=24)和(2.43±0.17)spikes/s(n=21),PD组大鼠的放电频率显著高于对照组(P＜0.001).在对照组大鼠,92%(22/24)的神经元呈规则放电,8%(2/24)为爆发式放电;在PD组大鼠,具有规则、不规则和爆发式放电的神经元比例分别为9%(2/21)、43%(9/21)和48%(10/21),爆发式放电的5-HT能神经元比例明显高于对照组(P＜0.001).在对照组大鼠,DRN内局部注射5-HT1A拮抗剂WAY-100635(3μg/200 nL)显著增加5-HT能神经元的放电频率而不影响其放电形式(n=19,P＜0.002);而WAY-100635不改变PD组大鼠5-HT能神经元的放电频率和放电形式(n=17,P＞0.05).结果提示,用6-OHDA损毁黑质致密部造成的PD模型大鼠中神经元5-HT1A受体功能失调,并且DRN参与PD的病理生理学机制.
关键词： 中缝背核 5-HT1A受体 WAY-100635 帕金森病
