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奥利司他合成路线图解
奥利司他(orlistat,1)化学名为(3S,4S)-3-己基-4-[(2S)-2-羟基十三烷基]-2-氧杂环丁酮N-甲酰基-L-亮氨酸酯,是瑞士Hoffmann-La Roche公司研发的减肥药,1998年在新西兰首次上市,次年在美国批准上市.1是目前唯一上市的局部作用于胃肠道,使饮食脂肪吸收减少约30%以上的减肥药,可通过抑制胰脂肪酶、胃肠中的羧基酯酶及磷酯酶A2活性,减少胃肠中食物脂肪吸收,降低体内脂肪贮存,从而减轻体重.本品不同于作用于神经传导物质的传统减肥药,无头晕、心悸等不良反应.1除结构中亮氨酰基自带一个手性中心外,其酯基部分还有3个手性中心需在合成过程中构建.合成主要涉及3个关键中间体:(3S,4S)-3-己基-4-[(2R)-2-羟基十三烷基]氧杂环丁酮(16)、(3S,4S)-3-己基-4-[(2R)-2-羟基-5-十三碳烯烷基]氧杂环丁酮(50)和(3S,4S)-3-己基-4-[(2S)-2-羟基十三烷基]氧杂环丁酮(60).
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COX-2抑制剂Rofecoxib合成路线图解
Rofecoxib(1),商品名Vioxx,化学名4-(4-甲磺酰)苯基-3-苯基-2(5H)-呋喃酮,由美国Merck Sharp & Dohme公司开发,1999年6月首次在墨西哥上市,同年7月在美国和英国上市。本品为一特异性II型环氧合酶抑制剂[1],主要用于缓解股关节炎,耐受性较好,对胃粘膜或十二脂肠粘膜的损伤远比布洛芬或阿司匹林轻[2]。其合成路线国外报道较多[3],现归纳如下: 1. 有机金属试剂2(M=Li,Mg)同3在铜盐(X=Cl,Br,I)存在下进行1,4-加成反应,并用三烷基甲硅烷基氯TMSCl生成烯醇醚4,然后用Ito的方法反应得5,引入碘得6,同苯硼酸偶合得7,后用过乙酸或MMPP,MPPM或H2O2氧化得1[4,5]。