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表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂BPI-2009的抗肿瘤作用及其机制的研究
目的:探讨一种口服的表皮生长因子受体 (epidermal growth factor receptor,EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂(BPI-2009)的抗肿瘤作用及其机制.方法:Western blot方法检测BPI-2009对酪氨酸激酶和EGFR自动磷酸化的抑制作用,MTT法检测BPI-2009对多种肿瘤细胞的生长抑制作用,使用A431肿瘤模型的荷瘤裸鼠进行体内的肿瘤抑制试验.结果:通过对EGFR激酶抑制剂化学文库的筛选,发现BPI-2009是一个有效的EGFR激酶抑制剂.BPI-2009对EGFR激酶的半数抑制浓度(IC50)为 5 nmol·L-1,当其浓度达到 62.5 nmol·L-1的时候可以完全抑制EGFR激酶的活性,但在100 nmol·L-1时对Abl、Abl相关基因(Abl-related genes,Arg)以及c-Src酪氨酸激酶都没有明显的抑制作用.BPI-2009可以阻断EGFR介导的细胞内蛋白酪氨酸的磷酸化,IC50为 45 nmol·L-1.在肿瘤细胞生长抑制试验中,BPI-2009对于肿瘤细胞的生长抑制作用与EGFR在细胞中的表达密切相关.人类肿瘤细胞A431移植瘤抑制试验的研究表明BPI-2009经口给药每天1次在100 mg·kg-1,肿瘤抑制率达64%,有明显的剂量效应关系,并没有发现明显的病态和体重下降.结论:BPI-2009是一种有效的高选择性的以EGFR 酪氨酸激酶为靶点的抗肿瘤药物.
关键词： 酪氨酸激酶 表皮生长因子受体(EGFR) 自动磷酸化 细胞生长抑制 抗肿瘤作用
