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拉科酰胺在癫痫持续状态中的应用——针对现有证据的系统评价
拉科酰胺(Lacosamide,LCM)的静脉制剂具有良好的耐受性和安全性,促使其在癫痫持续状态(Status Epilepticus,SE)中得到应用.本项系统评价的目的是确定和评估LCM在SE中的使用情况.在电子数据库中用联合检索方式对2008年-2016年10月的文献进行了系统检索,并使用标准化的评估表格从各项研究中将有关研究设计、方法框架、数据源、有效性和LCM引起的不良反应的信息进行提取并系统地报告.研究共评估了522次SE发作,其中包括486例成人和36例儿童及青少年发作,女性占51.7％.LCM的总体效力为57％.LCM对非惊厥性(57％,82/145)和全面痉挛性(61％,30/49,P=0.68)SE的效力相似,但对局灶运动性SE的总体有效率更高(92％,34/39,P＜0.001).而LCM在用药次序靠后时其疗效从100％下降到20％.治疗期间的主要不良反应是眩晕,视力异常,复视和共济失调.总体而言,LCM具有良好的耐受性,并且没有具临床意义的药物相互作用.现有数据表明LCM在SE中的使用是有前景的,有效率为57％.LCM的优势在于没有潜在的药物相互作用,并且在紧急情况需迅速增加剂量时可静脉使用.
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拉科酰胺片添加治疗癫痫部分发作的安全性和有效性研究
目的 评价拉科酰胺片(200 mg、400 mg/d)在辅助治疗1～3种抗癫痫药物使用下仍未控制的癫痫部分性发作的安全性和有效性.方法 2011年3月至2013年1月,多中心、随机双盲、安慰剂对照试验,共纳入540例受试者.试验为18周(剂量递增期4周,剂量维持期12周,减量期2周)的试验期,记录受试者与基线期相比,维持期所减少的发作频率和发作频率减少≥50％者的受试者所占比率为主要观察指标,并同时记录安全性指标.结果 完成试验(全分析集,Full analysis set,FAS)共515例(3例受试者入组后未服药,22例脱落),符合方案的受试者(符合方案集Per-protocol set,PPS)共394例.FAS中200 mg、400 mg/d,安慰剂三组维持期平均4周发作频率分别减少26.35％、40.12％、21.69％ (P=0.0005).PPS集中,200 mg、400 mg/d,安慰剂三组维持期平均4周发作频率较基线期分别减少25.61％、46.86％、23.06％,差异均有统计学意义(P ＜0.000 1).FAS集中200 mg、400 mg/d,安慰剂三组维持期发作频率较基线期减少在50％及其以上者分别占29.82％、38.15％、22.49％ (P =0.006 8);PPS集中200 mg、400 mg/d,安慰剂三组分别为27.94％、42.37％、22.86％(P=0.002 3).200 mg/d组不良事件的例数发生率为25.84％;400 mg/d组不良事件的例数发生率为36.11％;安慰剂组不良事件的例数发生率为19.55％,且400 mg/d组不良事件发生率高于安慰剂组,组间比较差异有统计学意义(P =0.001 8).结论 经多中心、随机双盲、安慰剂平行对照的研究方法进行的临床试验结果显示拉科酰胺片,对难治性部分性癫痫有效,且耐受性良好.
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拉科酰胺对大鼠脊髓伤害性通路突触传递的影响
目的:探讨抗癫痫药拉科酰胺对初级传入伤害性C纤维和Aδ纤维介导的突触传递以及对神经损伤诱发的痛觉超敏的作用.方法:应用膜片钳技术,观察并记录不同浓度拉科酰胺对自发性兴奋性突触后电流(sEPSC)以及后根刺激诱发的兴奋性突触后电流(eEPSC)的影响.利用脊神经结扎(SNL)诱发神经病理性疼痛模型,观察不同浓度的拉科酰胺对大鼠机械性缩足反射阈值(PWMT)的影响.结果:可抑制脊髓后角浅层细纤维介导的单突触eEPSC.拉科酰胺抑制sEPSC频率,但对其幅度无影响.高浓度拉科酰胺(100 mg/kg)可以增加SNL模型手术侧机械缩足反射阈值.结论:拉科酰胺可能通过降低后角Ⅱ层神经元兴奋性,抑制Ⅱ层内细纤维(Aδ纤维和C纤维)介导的突触传递发挥镇痛作用.
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拉科酰胺凝胶骨架片的制备及体外释放评价
目的:确定拉科酰胺骨架缓释片的制备工艺,并进行体外释放度评价.方法:以拉科酰胺为模型药物,建立了拉科酰胺释放度的测量方法,以羟丙基甲基纤维素(hydroxypropyl methyl cellulose,HPMC)为骨架材料加入各种辅料以湿法制粒压片制备缓释片.单因素试验考察处方因素和工艺因素对药物释放的影响,星点实验设计对处方进行优化.结果:所制备的拉科酰胺骨架片体外释放性能良好,可持续释药达12h,符合实验设计要求.结论:拉科酰胺骨架片的制备及体外释放检测方法简便,结果可靠.
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拉科酰胺对难治性癫痫患者认知功能和生活质量的影响
目的 探讨拉科酰胺作为抗癫痫辅助用药对难治性癫痫患者认知功能和生活质量的影响.方法 收集2013年6月至2015年6月我院年龄18 ～ 75岁的80例难治性癫痫患者,随机分为辅以拉科酰胺干预组(干预组)及安慰剂对照组(对照组),并对患者进行10个月随访.干预前后对患者认知功能及生活质量进行评估.结果 干预组10个月后的MMSE(Mini-mental state examination,简易精神状态检查)评分及WCST(Wis-consin Card Sorting Test,威斯康辛卡片分类测验)结果均优于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05).干预组治疗后患者QOLIE-31总分、对发作的担忧、认知功能及综合生活质量评分均较治疗前增高(P＜0.05),且高于对照组(P＜0.05).结论 拉科酰胺不引起癫痫患者认知功能减退,且能改善患者主诉的生活质量.
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HPLC测定拉科酰胺原料药的含量及其有关物质
目的:建立高效液相色谱法(HPLC)测定拉科酰胺原料药的含量及其有关物质的方法.方法:采用高效液相色谱法(HPLC),以十八烷基硅烷键合相硅胶为固定相(4.6 mm×250 mm,5μm),色谱纯甲醇为流动相,检测波长210nm,流速为1.0 mL/min,色谱柱柱温35℃,测定拉科酰胺原料药的含量及其有关物质.结果:拉科酰胺进样量在1.0～200.0μg/mL范围内,与峰面积呈良好的线性关系,其回归方程为Y=7.995 2c+9.993 6(r=0.9999).平均回收率为100.2%(RSD为0.75%,n=6).结论:该方法操作简单、方便、准确、重复性好,用于控制拉科酰胺的含量可信度高.
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拉科酰胺的合成
以D-丝氨酸为原料,经酯化、用(Boc) 2O保护氨基得(R)-3-羟基-2-[(叔丁基氧羰基)氨基]丙酸甲酯,与苄胺反应得(R)-3-羟基-2-[(叔丁基氧羰基)氨基]丙酰苄胺,低温下经硫酸二甲酯醚化、浓盐酸脱保护得(R)-3-甲氧基-2-氨基丙酰苄胺,后经乙酐乙酰化得拉科酰胺,总收率为39.3％.
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拉科酰胺的合成
D-丝氨酸经Boc保护、硫酸二甲酯O-甲基化、DCC作用下经苄胺酰胺化得到(R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺,再经脱Boc保护和乙酰化反应制得抗惊厥药拉科酰胺,总收率约60%.
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RRLC-QTOF鉴定拉科酰胺的未知杂质
目的 通过快速液相-四极杆飞行时间串联质谱(RRLC-QTOF)法分离、鉴定拉科酰胺粗品中4个未知杂质.方法 采用美国Agilent RRLC快速液相色谱系统和6530型四极杆-飞行时间串联质谱仪,色谱柱为XDB-C18(150 mm×4.6 mm,5 μm),流动相为醋酸铵-水溶液(甲酸调节pH至4.5)和乙腈,梯度洗脱,流速为1.0 mL·min-1,采用柱后分流,其中质谱仪进样流速为0.3 mL·min-1.结果 结合高分辨质量数和二级质谱碎片推测得到了拉科酰胺粗品中4个可能的杂质结构.结论 本研究为拉科酰胺的质量研究提供参考.
关键词： 拉科酰胺 杂质 四极杆-飞行时间质谱仪 -
GC测定拉科酰胺原料药中的5种残留溶剂
目的 建立顶空进样气相色谱法检测拉科酰胺原料药中5种残留溶剂的方法.方法 采用顶空毛细管气相色谱法,色谱柱为Agilent HP-5石英毛细管柱(30.0 m×0.32 mm×0.25 μm);进样口温度:210℃;FID检测器温度:240℃;柱温:50℃;载气:氮气;流速:1.0 mL·min-1.顶空进样,顶空平衡温度:85℃,顶空平衡时间:30 rnin;进样体积:0.35 mL.结果 在上述条件下,5种残留溶剂均能良好分离,各溶剂峰面积与浓度均呈良好的线性关系,方法精密度良好,回收率均较为理想.结论 该法适用于拉科酰胺原料药中残留溶剂的测定.
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拉科酰胺对骨关节炎大鼠疼痛行为学的影响
目的 研究LCM 对骨关节炎(OA)模型大鼠疼痛行为的影响.方法 所有大鼠用3% 异氟醚和氧气麻醉,用碘伏消毒左侧膝盖.FCA-OA组(n=10)用微量注射器(BD Microfine,USA)通过髌下韧带注射完全弗氏佐剂(FCA 1 mg/ml,Mycobacterium tuberculosis, Sigma, UK)150 μl到膝关节内.对照组(n=15)注射同体积的生理盐水.大鼠苏醒后,安放回动物房给予充足的水和食物.在第14天OA大鼠疼痛行为学稳定的时候,两组大鼠同时鞘内给予LCM,给药前后测试大鼠机械阈值,热疼痛阈值,冷疼痛阈值.结果 POD14的OA组大鼠机械阈值降低,热疼痛缩爪潜伏期增高,冷疼痛缩爪频率增高;与OA组大鼠给药前比,LCM后机械阈值增高,热疼痛缩爪潜伏期增高,冷疼痛阈值缩爪频率降低.结论 动物研究证明鞘内注射LCM能够翻转OA大鼠的机械、热、冷阈值,减轻OA大鼠的疼痛.
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拉科酰胺对神经病理性疼痛大鼠的镇痛作用
目的 观察拉科酰胺在大鼠神经病理性疼痛中的镇痛作用.方法 制备神经病理性疼痛(DNP)模型大鼠27只,随机分为3组(n=9):A组为腹腔内注射生理盐水(NS)5 ml;B组为腹腔内注射拉科酰胺60 mg;C组为腹腔内注射拉科酰胺120 mg.测定给药前、给药后10、20、30、40、50 min大鼠机械性缩足反射阈值(MWT)和热缩足潜伏期(TWL).结果 各时间点B组大鼠MWT[10 min(17.46±0.71) g;20 min(18.17±0.61) g;30 min(17.21±0.41) g;40 min(17.82±0.53)g;50 min(18.17±0.37)g],TWL[10 min(9.21±0.37) s;20 min(8.90±0.62) s;30 min(9.46±0.29)s;40 min(9.28±0.73) s;50min(9.41±0.32)s],均较A组明显增加(P＜0.05);各时间点C组大鼠MWT[10 min(21.02±0.29) g;20 min(20.89±0.35) g;30 min(20.24±0.62) g;40 min(21.71±0.36) g;50 min(21.07±0.74)g],TWL[10 min(10.46±0.23) s;20 min(11.21±0.74) s;30 min(10.97±0.27) s;40 min(10.62±0.46) s;50 min(10.71±0.39)s],均较A组明显增加(P＜0.01).结论 腹腔内注射拉科酰胺对大鼠神经病理性疼痛有较强的镇痛作用.
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新型抗癫痫药物的研究进展
癫痫常需多种药物联合治疗.目前,拉科酰胺,依佐加滨,吡仑帕奈和醋酸艾司利卡西平等新型抗癫痫药物不断被应用到临床试验中.本文对近年应用于临床新药的作用机制、临床评价、安全性、药代动力学、药效学、注意事项及药物相互作用方面的研究进展进行综述.
